Лимфома double hit что это
Лимфома double hit что это
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома относится к агрессивному классу лимфом.
«В-клеточная», потому что состоит из заболевших В-клеток, а В-клетки (В-лимфоциты) – это клетки-следователи, они ищут и передают сообщения о клетках-чужаках другим членам иммунитета. Опорными пунктами иммунной системы являются лимфатические узлы, которые имеют свое строение и разделены на области. Каждая область лимфатического узла выполняет определенную работу. При диффузной В-крупноклеточной лимфоме строение лимфатического узла нарушено, опухолевые клетки находятся во всех областях, то есть диффузно, поэтому и лимфома называется «диффузной».
Одиночные лимфомные опухоли могут появляться в любой точке тела, хотя чаще при этой болезни увеличиваются лимфатические узлы группами на шее, подмышками, в паху и в других местах. Увеличенные узлы можно прощупать руками или найти с помощью рентгена и ультразвука (УЗИ). У больного могут появляться такие признаки болезни, которые называются «В-симптомы»: он быстро худеет, у него поднимается температура и появляется сильная потливость вечером и ночью. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома может возникнуть сама или ее могут вызвать другие лимфомы, которые развиваются в организме больного медленно, так называемые индолентные, вялотекущие лимфомы.
Существуют разные виды диффузной В-крупноклеточной лимфомы:
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома быстро нарастает, прогрессирует, но в целом хорошо поддается лечению.
Диагноз
Чтобы поставить правильный диагноз, обязательно берут кусочек опухоли или увеличенного лимфатического узла для морфологического и иммуногистохимического исследования. Только после такого сложного комплексного анализа можно быть уверенным в диагнозе и провести эффективное лечение.
Для того чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая показывает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.
Для того чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая показывает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.
Лечение
Обычную диффузную В-крупноклеточную лимфому чаще всего начинают лечить по общепринятой схеме «СНОР», с добавлением лекарства «ритуксимаб». Как правило, проводят 6 курсов, но возможны варианты как по длительности, так и по выбору схемы лечения в зависимости от состояния здоровья пациента и особенностей болезни. Более редкие виды диффузной В-крупноклеточой лимфомы имеют свои особенности лечения. Между курсами, для оценки их эффективности, может потребоваться контрольная компьютерная томография. Если первое лечение не помогает, то терапией «второй линии» является высокодозная химиотерапия с поддержкой собственными стволовыми клетками.
Применение современных схем лечения позволяет полностью излечить около 75% пациентов.
Лимфома
Лимфома – это злокачественное заболевание, которое характеризуется поражением лимфатических узлов и внутренних органов, в которых скапливаются «опухолевые» лимфоциты.
Акции
Запись на консультацию со скидкой 10%.
Онкоконсилиум может потребоваться как при лечении в «СМ-Клиника», так и пациентам других медицинских учреждений с целью получения альтернативного мнения.
«СМ-Клиника» предоставляет своим пациентам предоперационное обследование со скидкой до 72%!
Консультация врача-хирурга по поводу операции бесплатно!
Содержание статьи:
Лимфома (lymphoma) – злокачественная опухоль клеток иммунитета.При ней лимфоциты увеличиваются до гигантских размеров, бесконтрольно делятся и поражают лимфатическую систему: лимфоузлы, костный мозг, вилочковую железу.
От других онкологических заболеваний лимфома отличается диссеминацией по всему организму: с током лимфы переродившиесязлокачественныеклетки попадают во внутренние органы и критически нарушают их работу. Болезнь долго течет бессимптомно, а когда начинает проявляться, то часто весь организм уже поражен.
Большинстволимфомхарактеризуетсяпрогрессирующим течением и высокой злокачественностью с метастазированием. Тем не менее при раннем их выявлении благоприятный прогноз достигает
Статистические данные о лимфомах:
Виды лимфом
Различают две основные группы заболевания – лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Они развиваются из разного типа клеток, отличаются характером течения и по-разному реагируют на терапию.
Неходжкинские лимфомы (НХЛ)поражают не только В-, но и Т-лимфоциты. Всего выделено 30 подтипов.Большинство из них менее агрессивно, но и труднее лечится.
Классификация неходжкинских лимфом в соответствии с 4-й редакцией ВОЗ 2008 года:
По характеру поражения и патогенезу все лимфомы делятся на 3 основные группы:
Для каждого вида лимфом существует особая схема лечения.
Стадии лимфом
В зависимости от распространенности опухоли определяют стадию патологического процесса. В соответствии с международной классификацией AnnArborвыделяют 4 стадии заболевания:
Каждую стадию дополнительно маркируют титрами А и Б. Титр А указывает на отсутствие ключевых симптомов – лихорадки, сильной ночной потливости и резкого снижения веса. Титр Б указывает, что такие проявления есть.
Причины возникновения лимфом
Единого причинного фактора развития заболевания не выделено. На данный момент ученые считают, что патпроцесс запускается комплексом причин. К ним относят:
Симптомы
Помимо основных симптомов – лихорадки, сильной ночной потливости и резкого снижения веса – для патологии характерны:
Иногда возможен кожный зуд. При поражениях опухолью грудной клетки возможны затрудненное дыхание, одышка и кашель. При локализации новообразования в брюшной полости наблюдают расстройства пищеварения, тошноту, рвоту, распирающие боли в животе и нижней части спины. При поражении костного мозга больные жалуются на боли в костях.Если в патологию вовлечены лицевые и черепные структуры, есть жалобы на головные боли и распирающие боли в лице и шее.
Диагностика лимфом
Диагноз ставят по результатам микроскопического исследования биоптата – образца лимфоидной ткани. По результатам дифференциальной биопсии определяют тип опухоли.
Методы лечения
Наиболее распространенные методы лечения лимфом:
Они применяются как в виде отдельных курсов, так и в комплексе. Выбор лечебной схемы зависит от вида опухоли и общего состояния больного.
Лечебная тактика
Индолентные лимфомы могут не требовать лечения, а только наблюдения онкогематолога. Терапия показана при первых признакахпрогрессированияпатпроцесса. При локализованныхопухоляхдостаточнорадиотерапевтического облучения пораженных структур. При генерализованных формах показана химиотерапия.
При агрессивном течении заболевания одна из наиболее эффективных лечебных схем – химиотерапия по протоколу СНОР в сочетании с иммунотерапевтическимипрепаратами из группы моноклональных антител. При высокоагрессивных видах опухолей может быть назначена высокодозная химиотерапия в сочетании с трансплантацией кроветорных стволовых клеток.
Лечение отдельных типов лимфом
Радиотерапия – излучение высокой мощности – в качестве самостоятельного лечения ЛГМ может быть оправдана в отдельных случаях – когда в процесс вовлечена одна, максимум две группы лимфатических узлов. Чаще ее назначают в комплексе с химиотерапией. На поздних стадиях заболевания метод показан в качестве паллиативного лечения.
Биологические препараты – моноклональные антитела – при лечении лимфомы применяют для активизации иммунной системы. Лучевую терапию проводят регионарно, в области вовлеченных в онкологический процесс лимфоузлов.
В некоторых случаях при лечении ЛГМ оправдано удаление селезенки. Если увеличенные лимфатические узлы сдавливают соседние органы,может быть показано их иссечение.
При рецидивах заболевания, а также с целью уничтожения раковых клеток, на которые не действуют стандартные дозировки лучевой и химиотерапии, назначают высокие терапевтические дозы, разрушающие вместе с опухолью ткани костного мозга. После такого курса показана трансплантация органа. Взятые заранее собственные либо донорские стволовые клетки формируют новую иммунную систему.
Хорошие результаты в лечении НХЛ демонстрирует также комбинация лучевой и химиотерапии. В некоторых случаях успешно применяют инновационную техникулюмбально-пункционного введения противоопухолевых антител.
НХЛ с агрессивным течением плохо поддаются лечению. Наиболее эффективный метод борьбы с этим заболеванием – пересадка костного мозга.
Прогнозы
Прогноз для пациентов с лимфомами зависит от стадии процесса, возраста и состояния больного, а также от результатов терапии. При лимфоме Ходжкина пациенты молодого возраста на ранних стадиях,как правило, полностью выздоравливают. У 8 из 10 удается добиться устойчивой ремиссии. Пятилетняя выживаемость при 1-й стадии составляет 95%, при 4-й – 65%.
При НХЛ селезенки, лимфоузлов и слизистых средняя пятилетняя выживаемость – порядка 70%. При НХЛ ЖКТ, слюнных желез, глазных орбит средняя пятилетняя выживаемость – около 60%. Менее благоприятный прогноз у агрессивных НХЛ молочных желез, яичников, ЦНС и костей – пятилетняя выживаемость в среднем меньше 30%.
Клинические рекомендации после лечения лимфом и профилактика
Избегайте факторов риска – интоксикаций и контакта с канцерогенами. Вакцинируйтесь, а если заболели инфекционной болезнью – не занимайтесь самолечением.
При первых признаках лимфомы обращайтесь к врачу. Ежегодно проходите профилактические медосмотры, придерживайтесь правильного питания и старайтесь вести здоровый образ жизни.
Источники:
Лимфома double hit что это
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Введение
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний кроветворной системы, характеризующихся разнообразием морфоиммунологических вариантов, в детском возрасте отличающихся высокоагрессивным течением с быстрой диссеминацией, поражением костного мозга и центральной нервной системы [1]. Эта группа нозологий составляет до 12% всех злокачественных опухолей у детей [2], занимая третье место в структуре онкологической заболеваемости среди детей [3]. Заболеваемость в детской возрастной группе составляет 11,5 случаев на 100 тыс. человек в год [3]. Возрастным пиком диагностирования заболевания является период от 5 до 9 лет [3]. Возможна локализация в лимфатических узлах, часты случаи экстранодальных лимфом с источником в лимфоидной ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочевыводящих путей. В том случае, если в костном мозге обнаружено более 25% опухолевых клеток, диагностируется острый лейкоз [4].
В структуре детской заболеваемости в этой обширной группе лидируют следующие морфологические варианты [5]:
Наиболее агрессивным течением характеризуется лимфома Беркитта, фракция пролиферирующих клеток у нее максимальная (Ki-67 около 100%) [6]. Однако высокая пролиферативная активность определяет и хорошую чувствительность к цитостатической терапии.
Этиология
В преобладающем большинстве случаев этиология НХЛ остается неизвестной. Установлено, что мутации, возникающие в пораженной клетке, формируются на фоне активации протоонкогенов (MYC, BCL-2, BCL-6, PIM-1, PAX-5) и инактивации антионкогенов (p16INK4a, P53, P27KIP1) [7]. Убедительно не доказано, однако сообщается о возможном воздействии факторов окружающей среды [8].
К ним относятся химические (гербициды, хлорофенолы, химиотерапия в анамнезе); физические (радиация, лучевая терапия в анамнезе). Также сообщается о влиянии иммунодефицитных состояний (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Луи–Бар, ВИЧ), аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена), инфекционных заболеваний (инфекционный мононуклеоз) [9].
Клиническая картина
Клиническая картина НХЛ у детей развивается быстро. Как правило, первоначальные симптомы определяются локализацией опухоли. При наличии образований в средостении (в частности, при лимфобластной лимфоме) могут наблюдаться респираторные нарушения, кашель и дыхательная недостаточность с плевритом, дисфагия, экссудативный перикардит, признаки сдавления верхней полой вены [10]. Расстройства желудочно-кишечного тракта, картина острого живота, асцит – так зачастую разворачивается клиническая картина В-зрелоклеточных опухолей, при этом можно выявить гепатоспленомегалию, при большом объеме опухоль может быть обнаружена при пальпации [11]. При вовлечении яичников может также наблюдаться картина острого живота. Ввиду быстрой диссеминации процесса наряду с любой из вышеперечисленных картин и отдельно от них возможно развитие симптомокомплекса поражения центральной нервной системы, при прорастании в эпидуральное пространство – сдавление спинного мозга [12]. Часто на фоне диссеминации заболевания поражаются яички, однако возможно и их первичное поражение [13]. Вовлеченные в процесс лимфатические узлы увеличены, безболезненные, плотные, асимметричные, могут сливаться в конгломераты. При применении антибактериальной терапии положительной динамики не отмечается. Геморрагический и болевой синдромы могут быть выявлены при любой локализации опухоли.
Для пациентов с НХЛ также характерны общие симптомы. Выраженность их вариабельна и зависит от степени распространенности заболевания, длительности течения. На фоне интоксикации отмечается снижение аппетита, вялость. Заболевание может сопровождаться лихорадкой, потерей массы тела [1]. Однако эти симптомы редко выходят на первый план, определяющими в клинической картине заболевания считаются проявления, связанные с локализацией опухоли.
Диагностика
Первичный осмотр включает сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр.
Проводится оценка лабораторных данных: клинический (оценка формулы крови, особое внимание обращают на тромбоциты – при их числе менее 30 тыс./мкл необходима заместительная терапия перед инвазивными вмешательствами) и биохимический (оценка функций печени, почек, активности лактатдегидрогеназы, содержания мочевой кислоты, электролитов) анализы крови, коагулограмма (фибриноген, протромбиновый индекс, тромбиновое время, активированное частичное тромбиновое время, XIIа-зависимый фибринолиз), анализ мочи и оценка диуреза, определение группы крови и Rh-фактора, сывороточных иммуноглобулинов, маркеров вирусных инфекций.
При поступлении производится пункция костного мозга из 2–4 точек для следующих исследований:
Помимо этого выполняется люмбальная пункция для цитологического и биохимического исследований. Следует учитывать, что анализ спинномозговой жидкости должен проводиться только при атравматичной пункции [1].
Обязательные инструментальные исследования направлены на поиск основного образования, выявление метастазов, оценку распространенности процесса и осложнений.
Для получения опухолевого субстрата может быть произведена биопсия образования, эксцизионная биопсия пораженного лимфатического узла; кроме того, цитологический материал можно изготовить из асцитической жидкости или экссудата плевральной полости, пунктата костного мозга. Препарат направляют на цитологическое и гистологическое исследования, проводится иммуногистохимический анализ.
Для определения типа опухоли и выбора тактики лечения следует изучить иммунологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли. Для НХЛ наиболее характерны реципрокные транслокации; численные изменения кариотипа и образование изохромосом встречаются реже [14].
Основные генетические и иммуномаркеры, выявляемые у детей при НЛ, представлены в табл. 1 и 2.
Для В-ЛЛ характерна зависимость прогноза заболевания от нарушений кариотипа. Прогностически благоприятна гиперплоидия при условии отсутствия транслокаций и других хромосомных аномалий [20]. Гиперплоидность характерна в детском возрасте: она встречается в 25% случаев. Худший прогноз выявлен у детей с транслокацией t(12;21) (q13;q22), особенно при гиперлейкоцитозе и возрасте старше 10 лет [4].
ДВККЛ классифицируется на 4 варианта: центробластный (67%), иммунобластный (12%), анапластический (6%) и вариант, богатый Т-клетками (9%) [21]. Для этого заболевания характерна активация онкогена BCL-6 в результате транслокации t(3;14) (q27;q32). Помимо этого может быть выявлена перестройка локусов гена c-MYC (8q24). Отдельно выделены double-hit (с сочетанием транслокаций с-MYC и BCL-2) и triple-hit (плюс BCL-6) lymphoma, для которых характерно крайне агрессивное течение и химиорезистентность, что связано с запуском антиапоптотического каскада [22].
АККЛ, как правило, является ALK (anaplastic-lymphoma kinase, киназа анапластической лимфомы)-позитивной, пораженная клетка отличается атипизмом и полиморфизмом. Данная опухоль представлена тремя гистологическими вариантами – классическим, мелкоклеточным и гистиоцитарным [23]. Для АККЛ характерны экспрессия CD30 без В-клеточных и гистиоцитарных маркеров, а также транслокация t(2;5)(q23;q35) и ее продукт – химерный белок ALK-NMP (nucleophosmin, нуклеофосмин). У детей часто встречаются трисомии, в частности хромосомы-7 [24]. Неблагоприятным прогностическим фактором является возникновение транслокации t(3;8)(q26.2;q24) и реаранжировок в генах c-MYC, MCL1, HOX11/TCL3. Экспрессия СD3 прогностически неблагоприятна в случае рецидивов АККЛ: 5-летняя выживаемость составляет 18 против 72% при CD3-негативном статусе [25].
На основании результатов обследования произведено стадирование заболевания по S. Murphy (1980) [26]:
• I стадия – поражение одной нодальной или экстранодальной области (Е), за исключением средостения и брюшной полости;
а) поражение одной экстранодальной области с вовлечением региональных лимфатических узлов (НЕ);
б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы;
в) поражение двух экстранодальных областей с вовлечением региональных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (или без их вовлечения в процесс);
г) первичное поражение желудочно-кишечного тракта (илеоцекальный угол) с вовлечением лимфатических узлов брыжейки (или без их вовлечения).
а) поражение двух отдельных экстранодальных областей по обе стороны диафрагмы (IIIE);
б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы;
в) все первичные опухоли средостения;
г) все распространенные поражения брюшной полости и забрюшинного пространства.
• IV стадия – одно из вышеуказанных поражений с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС) и/или костного мозга, костей, или внутренних органов (печени, почек, легких, плевры, кожи, перикарда, желудка и других органов).
Лечение
В связи с высокой вероятностью развития неотложных состояний требуется незамедлительное начало терапии. При расположении объемного образования в средостении может развиваться синдром сдавления верхней полой вены. Как правило, при начале циторедуктивной химиотерапии данная симптоматика нивелируется и не требует хирургических вмешательств. В случае компрессии дыхательных путей может быть выполнена интубация трахеи. При дыхательной недостаточности, обусловленной экссудативным плевритом, при выпотном перикардите и угрозе тампонады сердца, а в некоторых случаях и при напряженном асците в экстренном порядке проводится пункция этих полостей с дальнейшим использованием содержимого для диагностики. Наличие кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации органов также зачастую требует экстренного оперативного лечения. При развитии неврологической симптоматики на фоне расположения опухолевого образования в структурах головного или спинного мозга срочно начинают химиотерапию, а при наличии показаний – нейрохирургические мероприятия по декомпрессии [1].
В настоящее время для лечения НХЛ используют риск-адаптированные программы полихимиотерапии (ПХТ), различающиеся по интенсивности, длительности, с учетом природы опухоли (Т- или В-ряда, степени зрелости). К примеру, в случае зрелоклеточных В-НХЛ крайне важна интенсификация стартовых блоков химиотерапии, а при лимфобластных лимфомах из клеток-предшественниц используется длительное лечение с дальнейшей поддерживающей терапией [27].
Неотъемлемым аспектом лечения НХЛ, в особенности В-НХЛ, является соблюдение тайминга. К примеру, протокол В-NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) 90/95 (В-НХЛ-БФМ 90/95) рекомендует соблюдать интервал между курсами не более 3 недель [28]. Зачастую это правило нарушается, в основном ввиду развития осложнений, что ухудшает результаты лечения.
Для терапии зрелоклеточных В-НХЛ у детей разработаны эффективные протоколы B-NHL-BFM 90, FAB (France-America-Britain, Франция-Америка-Британия)-2006 и их более современные модификации [29]. Возможность использовать единую программу лечения для данной группы гемобластозов определяется сходным иммунофенотипом (CD10, CD19, CD20, CD22), высокими показателями Ki-67 (что определяет хорошую чувствительность к цитостатической терапии). В Российской Федерации также применяется программа комбинированной иммунохимиотерапии В-НХЛ-2004м, представляющая собой модификацию B-NHL-BFM90/95, которая предполагает снижение дозы метотрексата до 1 г/м2 в первом и втором блоках для пациентов с III–IV стадиями и добавление ритуксимаба в первые 4 блока [30]. В новом варианте этого протокола (В-NHL-2010м) усовершенствованы критерии стратификации больных на группы риска. Все эти программы состоят из циторедуктивной префазы и дальнейших циторедуктивных и консолидирующих блоков с использованием высокодозного метотрексата и цитарабина, а также циклофосфамида, винкристина, дексаметазона и этопозида. Поддерживающей терапии для заболеваний данной группы не требуется. Продолжительность лечения – от 2 до 5 месяцев. При неэффективности лечения проводится терапия второй линии курсами ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide; ифосфамид, карбоплатин, этопозид), DHAP (dexamethasone, high dose cytarabine, cisplatin; дексаметазон, высокодозный цитарабин, цисплатин), решается вопрос о проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако повторная ремиссия достигается не всегда и чаще бывает краткосрочной [31]. Пятилетняя общая выживаемость пациентов с ранними стадиями заболевания близка к 100%, а поздними составляет около 85% [21].
МВККЛ отличается от других В-НХЛ по клинической картине (как правило, локализуется в средостении, быстро достигает больших объемов, сдавливает жизненно важные образования), по морфологии и иммунофенотипу, в связи с чем стандартная терапия В-НХЛ для нее малоэффективна [32]. В настоящее время предпринимаются попытки улучшить результаты терапии применением программы иммунохимиотерапии DA-R-EPOCH (dose-adjusted rituximab, etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxo-rubicin; ритуксимаб, этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин с регулированием доз). При наличии остаточного образования, которое определяется активным при позитронно-эмиссионной томографии, рассматривается вопрос о проведении локальной лучевой терапии [31].
Основными агентами в ПХТ лимфобластных лимфом/лейкоза (протоколы ALL – acute limphoblastic leukemia: mBFM90/95, ALL IC-BFM 2002) служат антрациклиновые антибиотики, винкристин, циклофосфамид, антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексат), преднизолон и L-аспарагиназа. При этом метотрексат используется в высоких дозах (до 5000 мг/м2) в зависимости от происхождения опухоли, стадии и прогностической группы риска [33]. Из новых препаратов, включающихся в терапию лимфобластных лимфом/лейкоза, нужно выделить клофарабин, а также неларабин (последний применим в отношении Т-клеток) [34]. Лечение длительное (до 30 месяцев) и включает фазы индукции, консолидации, реиндукции и дальнейшую поддерживающую терапию. При инициальном поражении ЦНС применяется краниальное облучение. Помимо системной химиотерапии проводится эндолюмбальная профилактика/терапия нейролейкоза. Для лечения рецидивов используются гемцитабин, неларабин, винорельбин, курсы ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide; ифосфамид, карбоплатин, этопозид) и др., однако прогноз для данной группы пациентов остается неблагоприятным [35]. Для закрепления второй ремиссии применяют аллогенную трансплантацию костного мозга [31].
АККЛ – самая распространенная опухоль группы периферических Т-клеточных лимфом [5]. В отношении АККЛ на данный момент отсутствует единый стандарт лечения. Используют различные программы, применяемые при других типах НХЛ (В-НХЛ, лимфобластные лимфомы с учетом стратификации по группам риска, зависящей от активности лактатдегидрогеназы, стадии заболевания, экспрессии ALK и CD8, наличия экстранодального поражения) [36]. Разработан протокол АККЛ-БФМ (Берлин–Франкфурт–Мюнстер) 2012. Таргетная терапия при данном заболевании представлена гербимицином А и 17-AAG (анти-NPM-ALK-препараты), однако следует учитывать возможность формирования к ним резистентности [37]. Кроме того, в отношении ALK-позитивных АККЛ изучается перенос с помощью аденовируса супрессоров ALK-NPM, Jak3 (Janus kinase – янус-киназа), STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription – сигнальный белок и активатор транскрипции) [38]. Как и для всех CD30+-опухолей возможно использование брентуксимаба; применяется и кризотиниб для ALK+ АККЛ [39, 40]. К этому типу опухолей применим радиоконъюгат – моноклональное анти-CD25-антитело, конъюгированное с 90-иттрием [25]. В случае рецидива заболевания высока вероятность повторной ремиссии при проведении ПХТ второй линии и ауто- или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [41]. В целом можно отметить, что АККЛ достаточно чувствительны к терапии, однако частота рецидивов при этом заболевании высока [42].
Благодаря исследованиям клеточных рецепторов кластеров дифференцировки, которые стали мишенью для специфических моноклональных антител, активно развивается таргетная терапия [39, 40]. В лечении НХЛ из периферических В-клеток стали использовать ритуксимаб (анти-CD20-антитело), позволивший снизить дозу метотрексата, тем самым уменьшив его побочные эффекты [43]. Помимо комплемент-опосредованного лизиса CD+-клеток ритуксимаб усиливает цитостатический эффект доксорубицина, винбластина, глюкокортикостероидов, стимулирует апоптоз путем повышения в клетке ионов Са2+ и активации тирозинкиназ [44, 45]. Начато использование в детской практике специфического ингибитора протеасомы 26S – бортезомиба, активирующего апоптоз опухолевых клеток и повышающего их чувствительность к химио- и лучевой терапии [46]. Брентуксимаб ведотин используется при CD30-позитивных лимфомах, в частности при АККЛ, лимфоме Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме [47]. Изучаются терапевтические возможности епратузумаба (анти-CD22-антитело), кризотиниба (ингибитора ALK-тирозинкиназы) [48].
Недавно исследовательская группа Children’s Oncology Group начала клиническое исследование по использованию в терапии В-НХЛ наряду с ПХТ и ритуксимабом нового препарата – ибритумомаба тиуксетана (радиоиммуноконъюгат 90-иттрий) [49].
Хирургический метод в лечении НХЛ как самостоятельный не применяется. Инвазивные вмешательства требуются при диагностике заболевания (биопсия) и при необходимости лечения осложнений, а также в некоторых случаях для удаления остаточного образования [29].
Лучевая терапия применяется ограниченно: в качестве профилактики и лечения поражений ЦНС при острых лимфобластных лейкозах/лимфомах из клеток-предшественниц, а также иногда при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме [50].
Пациенты с НХЛ требуют полноценной сопроводительной терапии, осуществление которой возможно в крупных центрах. Для профилактики и лечения неотложных состояний необходимы доступность хирургической, нейрохирургической и реанимационной служб, постоянный контроль жизненно важных функций, лабораторных показателей. Путем создания асептических условий, регулярного контроля флоры отделения, использования антибактериальной терапии проводится профилактика и лечение инфекций.
В случае ожидаемого развития цитопении возможно применение стимуляторов гемопоэза [51]. На фоне агрессивной химиотерапии часто наблюдается поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в т.ч. выраженного орального мукозита. В настоящее время для лечения этого состояния применяется ряд гигиенических мер, направленных на уход за ротовой полостью, при необходимости – парентеральное питание. Для профилактики синдрома лизиса опухоли назначают инфузионную терапию в режиме гипергидратации с форсированием диуреза, гипурикемические препараты [52].
Заключение
В настоящее время пациенты с НХЛ имеют благоприятный прогноз для жизни и здоровья: общая выживаемость при незапущенных стадиях приближается к 100%, однако терапия сопровождается тяжелыми осложнениями, порой представляющими риск для жизни, а выживаемость при 3–4-й стадиях все же еще остается неудовлетворительной. Перспективы лечения в значительной степени определяются изучением генетической и гистохимической природы данного заболевания. Это позволит синтезировать новые препараты, применение которых повысит эффективность лечения, снизит риск и тяжесть осложнений. Активная исследовательская работа по их разработке ведется в крупнейших медицинских центрах Российской Федерации и мира, что дает надежду на улучшение ситуации в ближайшие годы.
Литература
1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению неходжкинских лимфом. М., 2015. 47 с.
2. Hochberg J., Waxman I., Keiiy K., et al. Adolescent non-Hodgkin’s lymphoma and Hodgkin’s lymphoma: state of the science. Br. J. Haematol. 2009;144(1):24–40.
3. Киселев А.В., Махонова Л.А., Петерсон И.С. и др. Неходжкинские лимфомы. В кн.: Злока-чественные новообразования кроветворной и лимфоидной ткани у детей. М., 2001. С. 187–203.
4. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARS Press; 2008. 439 р.
5. Burhart B., Zimmermann M., Oschlies I., et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br. J. Haematol. 2005;131:(1):39–49.
6. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. Pathology and Getetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues. IARS Press Lyon. 2001. 351 p.
7. Rolink A.G., Schaniek C., Andersson J., et al. Selection events operating et varios stages in B-cell development. Curr. Opin. Immunol. 2001;13:202–7.
8. Гематология: национальное руководство / Под ред. О.А. Рукавицина М., 2015. 776 с.
9. Kramer S., Hikel S., Adams K., et al. Current status of the epidemiologic evidence linking polychlorinated biphenyls and non-Hodgkin lymphoma, and the role of immune dysregulation. Environmental Health Perspectives. 2012. 1067 р.
10. Tsokos G.C., Balow S.E., Spiegel R.J., et al. Renal and metabolic complications of undifferentiated and lymphoblastic lymphoma. Pediatrics. 1988;83:863–69.
11. Murphy S.B., Bowman W.P., Abromowitch M., et al. Results of treatment of advanced – stage Burkitt’s lymphoma and B-cell (sIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine. J. Clin. Oncol. 1991;9:123–32.
12. Margath I. B-cell lymphoma/Burkitt lymphoma. Springer Verlag Berlin, Heidelberg, 2007:142–52.
13. Сотникова О.П., Сорокин Е.Н., Поддубная И.В. Первичные неходжкинские лимфомы яичка. Онкоурология. 2012;1:88–93.
14. Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Ключагина Ю.И., Сендерович А.И. Опыт цитогенетических исследований при неходжкинских лимфомах у детей. Онкопедиатрия. 2016;3(2):130.
15. Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н., и др. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):137–46.
16. Валиев Т.Т. Современная стратегия диагностики и лечения неходжкинских лимфом у детей. Дисс. докт. мед. наук. М., 2014.
17. Croce C. Role of chromosome translocations in human neoplasia. C. Croce. Cell. 1987;49(2):155–56.
18. Love S., Sun Z., Jima D. The genetic landscape of mutations in Burkitt lymphoma. Nat. Genet. 2012;44(12):1321–25.
19. Graux C., Cols J., Michaux L., et al. Cytogenetics and molecular genetics of T-cell acute lymphoblastic leukemia: from thymocyte to lymphoblast. Leukemia. 2006;20:1496–510.
20. Лейкозы у детей. Под ред. Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М., 2009. 381 с.
21. Смирнова Н.В., Мякова Н.В., Белогурова М.Б. и др. Лечение зрелоклеточных В-клеточных неходжкинских лимфом с использованием комбинированной иммунохимиотерапии: возможности оптимизации терапевтической стратегии. Онкогематология. 2015;10(4):15–24.
22. Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E., et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117(8):2319–31.
23. Swerdlow S., Campo E., Harris N.L., et al. The international Agency for research on cancer. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (IARS WHO Classification of Tumours). Lyn eds. WHO, 2008.
24. Mussolin L., Pillon M., Bonato P., et al. Cytogenetic analysis of pediatric anaplastic large cell lymphoma. Pediatr. Blood Cancer. 2010;55(3):446–51.
25. Ferreri A.J., Govi S., Pileri S.A., et al. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013;85:(2):206–15.
26. Murphy S.В. Prognostic features and obstacles to cure of childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Sem. Oncol. 1977;4:265.
27. Valiev T.T. T- and B-cell lymphomas in children: clinical and immunological features, results of treatment. Hematologica. 14th Congress of the European Hematology Association. Berlin, Germany, June 4–7, 2009;94(2):176.
28. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M., et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM-90. Blood. 1999:94(10):3294–306.
29. Валиев Т.Т., Барях Е.А. Эволюция взглядов на диагностику и лечение лимфомы Беркитта. Онкогематология. 2014;1(7):46–56.
30. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Белогурова М.Б., Шамардина А.В. и др. Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ 2004 М с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛ БФМ-90. Онкогематология. 2009;3:4–1.
31. Тумян Г.С., Заводнова И.З., Кичигина М.Ю. и др. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):20–2.
32. Seidemann K., Tiemann M., Lauterbach I., et al. Primery mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Münster Group. J. Clin. Oncol. 2003;21(9):1782–19.
33. Asselin B.L., Devidas M., Wang C., et al. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children’s Oncology Group (POG 9404). Blood. 2011;118(4):874–83.
34. Dunsmore K.P., Devidas M., Linda S.B., et al. Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2012;30(22):2753–59.
35. Cooper T.M., Razzouk B.I., Gerbing R., et al. Phase I/II trial of clofarabine and cytarabine in children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (AAML0523): a report from the Children’s Oncology Group. Pediat. Blood Cancer. 2013;60(7):1141–47.
36. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей. Гематология и трансфузиология. 2012;57(1):3–9.
37. Bonvini P., Gastaldi T., Falini B., et al. Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a novel Hsp90-client tyrosine kinase: down-regulation of NPM-ALK expression and tyrosine phosphorylation in ALK+ CD30+ lymphoma cells by Hsp90 antagonist 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin. Cancer Res. 2002;62(5):1559–66.
38. Han Y., Amin H.M., Franko B., et al. Loss of SHP1 enhances JAK3/STAT3 signaling and decreases proteasome degradation of JAK3 and NPM-ALK in ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2006;108(8):2796–803.
39. Ogura M., Tobinai K., Hatake K., et al. Phase I/II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin’s lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci. 2014;105(7):840–46. Doi: 10.1111/cas.12435.
40. Mosse Y.P., Lim M.S., Voss S.D., et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children’s Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol. 2013;14(6):472–80.
41. Goldberg J.D., Casulo C., Horwitz S.M. The role of hematopoietic stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphomas. In: Non-Hodgkin Lymphoma Cancer Drug Discovery and Development. Springer, 2013. P. 279–93.
42. Brugieres L., Le Deley M.C, Rosolen A., et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J. Clin. Oncol. 2009;27(6):897–903.
43. Samochatova E., Myakova N., Shelikhova L., et al. Preliminary results of treatment of pediatric advance-staged mature В-cell non-Hodgkin lymphomas/B-ALL with intensive chemotherapy+rituximab: effectiveness and toxicity. Pediatr. Blood Cancer. 2006;46(issue 7):854.
44. Okur F.V., Oguz A., Karadenis C., et al. Refractoriness to rituximab monotherapy in a child with relapsed/refractory Burkitt non-Hodgkin lymphoma. Pediatr. Hematol. Oncol. 2006;23(1):25–31.
45. Plosker G.L., Figgit D.P. Rituximab. Drugs. 2003;63(8):803–43.
46. Kim J.E., Yoon D.H., Jang G., et al. A phase I/II study of bortezomib plus CHOP every 2 weeks (CHOP-14) in patients with advanced-stage diffuse large B-cell lymphomas. Korean J. Hematol. 2012;47(1):53–9.
47. Foyil K.V., Bartlett N.L. Brentuximab vedotin for the treatment of CD30+ lymphomas. Immunother. 2011;3(4):475–85.
48. Raetz E.A., Cairo M.S., Borowitz M.J., et al. Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children’s Oncology Group Pilot Study. J. Clin. Oncol. 2008;26(22):3756–62.
49. Cooney-Qualter E., Krailo M., Angiolillo A., et al. A Phase I Study of 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan in Children and Adolescents with Relapsed/Refractory CD20-Positive Non–Hodgkin’s Lymphoma: A Children’s Oncology Group Study. Clin. Cancer Res. 2007;13(18):5662–60.
50. Виноградова Ю.И., Ильин Н.В. Лучевая терапия в комбинированном лечении неходжкинских лимфом. Злокачественные опухоли. 2015;2(16):44–8.
51. Валиев Т.Т., Попа А.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению детей, больных неходжкинскими лимфомами. Общероссийский Союз Общественных Объединений Ассоциация Онкологов России. М., 2014. 9 с.
52. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. М., 2009. 447 с.