какая группа гормонов оказывают влияние на белковый углеводный и жировой обмен
Глюкокортикоиды: мифы и правда
Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.
Действие в организме
Противовоспалительное
Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.
Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.
Подавление иммунитета
Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.
Обмен веществ
Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.
Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.
Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.
Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.
В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.
Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Кровь
Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.
Противострессовое действие
Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.
Действие на другие гормоны
Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.
Виды препаратов
На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:
Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Применение
Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.
Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.
При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.
Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.
Формы препаратов
Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.
Мази ( Синафлан ), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.
Нежелательные эффекты:
1. На начальных этапах приема:
2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:
3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:
4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.
Противопоказания
Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.
Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:
Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.
Ожирение
Ожирение — избыточное накопление жировой ткани в организме. Ожирение является мультифакториальным заболеванием, которое чревато многочисленными кардиологическими рисками и метаболически и расстройствами.
Составить суждение о содержании жировой ткани позволяет индекс массы тела (ИМТ). Этот показатель рассчитывается по формуле: ИМТ= Масса тела (кг)/Рост (м 2 ).
Показатель не информативен у спортсменов, а также у пожилых людей, поскольку в первом случае мускулатура избыточно развита, а во втором, наоборот, атрофирована.
Норма содержания жировой ткани у мужчин составляет 15–20% массы тела, у женщин — 25–30%.
Классификация
Существует несколько классификаций ожирения. В одной из них учитывается ИМТ и риск кардиометаболических расстройств.
Степень ожирения:
1) Нормальный вес, ИМТ 40.
В каждой из групп присутствуют лица с метаболически здоровым фенотипом: ОТ у мужчин ≤ 0,9; ОТ у женщин ≤ 0,85 и метаболически нездоровым фенотипом: ОТ у мужчин > 0,9; ОТ у женщин > 0,85, поскольку не у всех людей с ожирением наблюдаются расстройства метаболического плана и, наоборот, у части лиц на фоне нормальной массы тела присутствуют нарушения углеводного и липидного обменов. К группе «метаболически здорового ожирения» относят тех, у кого помимо ожирения присутствует один и менее дополнительный патологический фактор на фоне нормальной чувствительности тканей к инсулину.
По характеру течения ожирение бывает прогрессирующим, стабильным и резидуальным. Последнее отражает остаточные явления после стойкого снижения веса.
Обмен в жировой ткани и патогенез ожирения
Жировая ткань является одним из видов соединительной ткани в организме. Главной функцией жировой ткани является создание энергетического депо в виде запасов триглицеридов, обеспечение теплоизоляции, продукция гормонов и биологически активных веществ (адипонектин, лептин и прочее).
Жировая ткань представлена совокупностью жировых клеток — адипоцитов. Число и размеры адипоцитов — строго индивидуальный показатель, который варьирует от человека к человеку. Под действием гормонов таких как инсулин, глюкокортикоиды, Т3, количество адипоцитов может увеличиваться.
Постоянство массы и структуры тела обеспечивается благодаря взаимодействию нервных и гуморальных механизмов регулирования потребления пищи, расхода и запасания в виде энергии.
Гипоталамус является важнейшим регулятором пищевого поведения, поскольку в нём присутствуют «центр голода» и «центр насыщения». Гипоталамус контролирует работу центров по управлению пищевым поведением и расходом энергии.
Механизмы кратковременной или быстрой регуляции:
1) Наполненность желудка тормозит потребление пищи.
2) Приём пищи стимулирует выработку гормонов ЖКТ — холецистокинина, пептида YY, глюкагон-подобного пептида, которые формируют чувство насыщения.
3) Нахождение пищи в ротовой полости, слюноотделение, глотание тормозят активность «центра голода» гипоталамуса.
4) Уровень грелина — гормона желудка. После приёма пищи его уровень быстро снижается, пик концентрации наблюдается перед приёмом пищи.
Механизмы долговременной регуляции:
1) Снижение концентрации глюкозы, аминокислот, некоторых жирных кислот и кетокислот приводит к пищевой мотивации. При приёме пищи также увеличивается концентрация инсулина крови. Инсулин подавляет активность «центра голода».
2) Взаимодействие с «центром терморегуляции».
Потребление пищи увеличивается в условиях холода, снижается при жаре.
3) Сигналы от лептина — гормона жировой ткани, который передаёт сигнал от жировой ткани об энергетических запасах организма. Повышение уровня лептина пропорционально увеличению количества жировой ткани. Увеличение концентрации лептина в крови способствует развитию чувства насыщения и приводит к снижению потребления пищи. В гипоталамусе лептин инициирует сразу несколько ответов, сутью которых является снижение запасов жира. Лептин тормозит выделение нейропептида Y, который вызывает чувство голода; увеличивает активность симпатического отдела нервной системы, повышая активность метаболизма и расход энергии; снижает секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы.
Патогенез ожирения
Если энергии, заключённой в пище поступает в организм больше, чем расходуется, то масса тела повышается. Способом запасания энергии служит накопления жира. Поэтому причиной избыточного количества жировой ткани является превышение поступления источников энергии над её расходом. При этом не имеет значение какие вещества поступили в избыточном количестве — белки, жиры или углеводы.
Углеводы — предпочтительный источник энергии, нежели жиры. В условиях доступности, углеводы выполняют жиросберегающую функцию. Избыток углеводов, не использованный на энергетические ресурсы, превращается в жиры и депонируются.
Аналогично происходит с избытком белков.
Каждые 9,3 ккал избыточного поступления энергии приводят к отложению в организме 1 грамма жира. Жиры накапливаются под кожей, преимущественно в области бедёр, ягодиц и в висцеральных пространствах — в сальнике, брыжейке. Печень и прочие органы также запасают небольшие количества жиров, но в меньшем количестве.
Исследования последних лет показали, что новые адипоциты могут дифференцироваться из клеток-предшественников в любой период жизни и развитие ожирения у взрослых ассоциировано с увеличением не только размеров жировых клеток, но и их количеством.
Гормональная регуляция использования жиров
7 гормонов оказывают сильное регуляторное воздействие на жировой обмен:
1) Адреналин и норадреналин — два гормона, которые работают в условиях стрессовых реакциях. Кратковременный и сильный стресс, тяжёлые физические нагрузки вызывают мобилизацию жиров из депо.
2) АКТГ. Выделение гормона увеличивается также при стрессе, при этом под действием АКТГ увеличивается выброс кортизола. Кортизол — это гормон планового стресса в отличие от адреналина и норадреналина. Кортизол обладает кетогенным влиянием на мобилизацию жиров. Если стресс носит долговременный характер, то длительное и стойкое повышение кортизола приводит к ожирению, которым сопровождается синдром/болезнь Иценко-Кушинга.
3) Гормон роста. Активирует липолиз и, тем самым, увеличивает распад жиров. При ожирении концентрация гормона падает из-за повышения концентрации свободных жирных кислот и инсулина.
4) Тиреоидные гормоны. Стимулируют мобилизацию жиров, поскольку увеличивают основной обмен в клетках. При дефиците трийодтиронина, тироксина, гипотиреозе — наблюдается ожирение, так как снижается уровень основного обмена в клетках.
5) Инсулин. Активирует процесс синтеза и запасания жира — липолиза.
Причины ожирения
Существует комплекс причин, приводящих к ожирению. Существует генетическая обусловленность интенсивности энергетического обмена и потребления пищи, но, порой, факторы окружающей среды и образ жизни играют доминирующую роль в развитии ожирения.
1) Снижение энергозатрат, в том числе недостаточная физическая активность. У людей с ожирением небольшая физическая активность сочетается с уменьшением массы и увеличением жировых отложений.
Около 25–30% ежедневно расходуемой энергии приходится на энергозатраты, связанные с работой мышц. Поэтому регулярные физические нагрузки и тренировки увеличивают мышечную массу и снижают количество жировой ткани. Даже однократный эпизод физических упражнений увеличивает базальный расход энергии в течение нескольких часов после прекращения тренировки.
2) Нарушение пищевого поведения. Несмотря на наличие в организме физиологических механизмов, регулирующих потребления пищи, многие пагубные пищевые привычки могут стать причиной развития ожирения. Доказано, что у людей с ожирением в рационе превалируют продукты, богатые жирами. Такие продукты в меньшей степени растягивают стенки желудка, обладают излишней калорийностью, не требуют долгого пережевывания. Пища, богатая жирами вкуснее, поскольку содержит жирорастворимые ароматические молекулы, определяющие её вкус. Дополнительно, на депонирование жиров требуется меньше энергии организму, чем на углеводы.
3) Психогенные факторы. У некоторых людей развитие ожирения обусловлено психологическими факторами. Резкая прибавка массы тела наблюдается во время стресса или после него, поскольку происходит снижение чувствительности «центра насыщения». Например, потеря близкого родственника, увольнение, тяжёлая болезнь и депрессивные состояния зачастую становятся причиной переедания. Пища для такого человека становится средством снижения эмоционального напряжения.
4) Перекармливание детей. Скорость образования новых жировых клеток особенно велика в первые годы жизни. Чем выше скорость, тем больше будет дифференцироваться адипоцитов в организме, тем выше риск ожирения.
5) Лептинорезистентность. У людей с ожирением уровень лептина высок, но рецепторы гипоталамуса становятся нечувствительны к его сигналам или нарушается процесс передачи сигнала. В результате чувствительность «центра насыщения» снижается, появляется склонность к перееданию. Такое состояние носит название лептинорезистентности. Оно чревато тем, что способствует развитию инсулинорезистентности. Оба состояния являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.
6) Нейрогенные расстройства. Такие состояния, как опухоли и травмы гипофиза и гипоталамуса могут нарушать регуляторные системы, контролирующие пищевое поведение.
Диагноз ожирения и дальнейшее ведение пациента основываются на анамнестических данных и данных, полученных в результате внешнего осмотра, лабораторного и инструментального обследования.
При сборе анамнеза врач уточняет время возникновения ожирения, интересуется динамикой изменения веса, есть ли ожирение у родственников, какой образ жизни, режим физической активности, питания у пациента.
В ходе осмотра обязательно измеряются объём талии, объём бедер, рассчитывается соотношение ОТ/ОБ и индекс массы тела.
Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза
Полный текст:
Аннотация
В данном литературном обзоре предпринята попытка анализа взаимосвязей основных половых гормонов с процессами развития и прогрессирования инсулинорезистентности как фундаментального патогенетического компонента инсулин-глюкозного гомеостаза. При оценке половых стероидов использовался комплексный подход – подробно описаны ассоциации как андрогенов, так и эстрогенов у лиц мужского и женского пола, большое внимание уделено нарушению секреции и эффективности основных адипоцитокинов – лептина и адипонектина в цепи взаимодействий половые гормоны – инсулин – глюкоза. В завершение обзора представлены новые данные об экспрессии натрий-зависимых котранспортеров глюкозы (SGLT) и глюкозных транспортеров (GLUT) у животных в зависимости от пола.
Ключевые слова
Для цитирования:
Цыганкова О.В., Бадин А.Р., Бондарева З.Г., Ложкина Н.Г., Платонов Д.Ю. Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):3-10. https://doi.org/10.14341/omet9482
For citation:
Введение
Известно, что нарушения углеводного обмена отчетливо демонстрируют гендерную специфику. У женщин они встречаются чаще, имеют более тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Особое внимание в этой связи привлекают специфичные для пола аспекты патогенетических изменений в системе ожирение-инсулин-глюкоза, обусловленные влиянием половых гормонов. Долгое время общепринятой являлась позиция, согласно которой эстрогены у женщин обладают протективным действием, а андрогены – негативным [1]. С другой стороны, накапливаются данные, что эстрогены как у женщин, так и у мужчин могут оказывать не только положительное, но и отрицательное влияние на метаболические параметры [1].
Негативная роль высоких концентраций эндогенных андрогенов у женщин как модуляторов течения нарушений углеводного обмена до сегодняшнего дня окончательно не определена и в основном ограничивается изучением когорты пациенток с синдромом поликистозных яичников. Данные о положительной ассоциации дефицита тестостерона у мужчин как патогенетического фактора висцерального ожирения, дисбаланса проатерогенных цитокинов, лептинорезистентности и гипергликемии отмечаются в подавляющем большинстве публикаций, однако научные дебаты обусловлены различным пониманием причинно-следственных изменений уровней андрогенов, эстрогенов и компонентов инсулин-глюкозного гомеостаза [2, 3, 4]. Таким образом, несмотря на большой исследовательский материал, посвященный роли половых гормонов у пациентов с изменениями метаболизма инсулина, в настоящее время сохраняется много неизученных вопросов, неопределенных результатов, требующих детализации.
Мужские половые стероиды и инсулинорезистентность
Инсулин и андрогены находятся в сложных взаимозависимых отношениях: как инсулин регулирует синтез и действие андрогенов, так и андрогены влияют на секрецию инсулина и чувствительность к нему. Классическое массачусетское исследование, в котором на протяжении 10 лет изучались процессы старения мужчин, показало, что у мужчин с низким уровнем тестостерона (Т) повышается риск развития инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2 типа (СД2). Позже эти данные были неоднократно подтверждены другими авторами [5, 6]. Увеличивающееся количество наблюдений о протективном влиянии эндогенных андрогенов на чувствительность к инсулину у мужчин некоторые исследователи объясняют их трансформацией в эстрогены, однако D. Liu и соавт. (2008) показали, что эффект дегидроэпиандростерона сохранялся в присутствии ингибиторов эстрогеновых рецепторов [2]. M. Bekaert и соавт. (2015) также считают, что влияние Т – самостоятельный процесс и не зависит от активности ароматазы и баланса эстрогенов [3].
Существует и обратная направленность вектора «андрогены-ИР»: ожирение, метаболический синдром, СД2 предрасполагают к развитию андродефицита [4]. С увеличением массы адипоцитов под воздействием ароматазы концентрация циркулирующих эстрогенов возрастает, что приводит к подавлению выработки лютеинизирующего гормона и, следовательно, Т. Висцеральное ожирение также ассоциировано с гиперпродукцией целого ряда гормонов (лептин, цитокины, грелин, инсулин), которые ингибируют ось гипоталамус-гипофиз-яички на разных уровнях и, соответственно, ведут к гипоандрогении [7]. Формирование ИР в условиях недостаточной концентрации андрогенов реализуется через несколько механизмов:
При сравнении мужчин с наличием андродефицита и без него в проекте TELECOM обнаружено, что первые имели более высокие показатели триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, общего холестерина, индекса массы тела, соотношения окружность талии/окружность бедер, систолического артериального давления, уровня глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после еды и более низкие уровни α-холестерина. При применении метода мультивариантного анализа после поправки с учетом индекса массы тела и соотношения талия/бедро только уровни инсулина и триглицеридов оставались статистически значимо различными между группами, что свидетельствует о возможности самостоятельного влияния Т на обмен инсулина, независимо от других метаболических изменений [9]. Эти данные в последующем были подтверждены и в различных возрастных группах: для мужчин среднего и пожилого возраста [10].
В этой связи с практических позиций высоковероятно позитивное влияние заместительной терапии Т на чувствительность к инсулину. Действительно, в одной из недавних работ сравнивали выраженность ИР, которую оценивали по скорости внутривенной инфузии глюкозы во время проведения эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, в группах мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и без него. У мужчин с гипогонадизмом скорость инфузии была меньше на 36%; здесь же было отмечено снижение экспрессии инсулиновых рецепторов, субстрата инсулиновых рецепторов и белков-транспортеров GLUT4. При лечении этих пациентов внутримышечными препаратами Т обнаружили увеличение экспрессии указанных выше рецепторов и белков-переносчиков наряду с улучшением чувствительности к инсулину (повышение скорости инфузии глюкозы на 32%) [11].
В противовес разделяемой большинством исследователей точке зрения о благоприятном влиянии андрогенов у мужчин на сенситивность к инсулину и углеводный обмен, E.J. Gianatti и соавт. (2014) опубликовали несколько иные результаты: по их данным, терапия Т не оказывала благоприятного влияния ни на ИР, оценивавшуюся по индексу HOMA1, ни на гликемический контроль [12]. Проведенный мета-анализ семи рандомизированных контролируемых исследований, в пяти из которых использовался индекс HOMA1, подтвердил теорию снижения ИР на фоне лечения Т; впрочем, две работы с использованием HOMA2 (модифицированного индекса ИР) говорят об отсутствии какого-либо эффекта [13]. Таким образом, влияние андрогенов на ИР все еще не совсем понятно. Несмотря на то, что дизайн исследований схож, результаты их довольно противоречивы. Одним из объяснений сложившейся дихотомии могут являться разнонаправленные эффекты эндо- и экзогенных гормонов, а также различных видов и доз препаратов андрогенов.
У женщин, в отличие от мужчин, вопрос о влиянии андрогенов на процессы ИР практически не изучен. Большинство таких работ проведено на пациентках с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Это заболевание является типичным примером гиперандрогенного состояния и встречается в популяции в 7–11% случаев среди женщин фертильного возраста. В течение 20 лет наблюдения около 20% таких пациенток заболевают СД2 [14]. Однако у женщин с СПКЯ, помимо гиперандрогении, имеется ряд других факторов, способствующих развитию и прогрессированию ИР, – ожирение, дислипидемия, артериальная гипертония, нарушение фибринолиза. Наряду с этим, фенотипическая изменчивость этого синдрома определяет весьма гетерогенный профиль сочетания продиабетогенных состояний у каждого конкретного индивидуума [14, 15].
Определить точку отсчета формирования порочного круга «ИР-гиперандрогения» достаточно проблематично. Согласно современным воззрениям, первоосновой синдрома стромального гипертекоза яичников является ИР [16], и высокий уровень андрогенов является лишь одним из ее проявлений [17]. Инсулин и лютеинизирующий гормон выступают как синергисты, стимулируя синтез андрогенов в тека-клетках через активацию цитохрома P450C17α. Описаны и экстраовариальные механизмы развития гиперандрогении при гипер инсулинемии:
Ряд исследовательских работ различной давности, напротив, склоняется к первичности гиперандрогении. В недавнем исследовании самок мышей после овариоэктомии лечили 5-дигидроэпиандростероном и наблюдали снижение экспрессии GLUT4, повышение уровней глюкозы крови и степени ИР [19]. Другим свидетельством в пользу первостепенности гиперандрогении является снижение ИР под действием антиандрогенной терапии спиронолактоном, флутамидом, бусерелином [20]. Важно подчеркнуть, что в последней работе использовалась оценка ИР с помощью клэмпа – золотого стандарта ее диагностики.
Современные исследования, изучающие связь между уровнями Т и ИР у женщин без СПКЯ, малочисленны. В частности, обнаружено, что у беременных наблюдается положительная корреляция между повышенным уровнем Т и ИР [21]. Гиперандрогения ассоциирована с риском развития метаболического синдрома и, следовательно, ИР у пре- и постменопаузальных женщин [22]. В нашей работе у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) гиперандрогения была ассоциирована с ранним развитием ИР (оценка проводилась по уровню базальной инсулинемии и индекса HOMA1) уже в возрасте 35–55 лет. В возрастной категории 55–65 лет у пациенток с концентрацией Т ≥3 нмоль/л, в отличие от сверстниц с нормоандрогенией, зафиксировано также увеличение глюкозы плазмы, медиана которой (7,2 (5,5; 8,8) ммоль/л) превышала диагностические для СД2 значения, иллюстрируя содружественное негативное влияние возраста и высокого уровня андрогена на уровень гликемии. Полученные результаты были достоверны в парциальном корреляционном анализе с контролем роста и массы тела [1].
Подводя некий промежуточный итог анализа данных, необходимо констатировать сохраняющуюся необходимость дальнейшего изучения взаимоотношений андрогенов с инсулинорезистентным кластером у женщин, не страдающих СПКЯ. Однако пациентки с гиперандрогенией 56–65 лет, имеющие ИБС, уже сегодня нуждаются в регулярном мониторинге гликемии и наблюдении с «диабетической настороженностью».
Женские половые гормоны и инсулинорезистентность
Установлен целый ряд механизмов, связывающих эстрадиол с повышенной чувствительностью к инсулину у женщин. В частности, 17-бета-этинил-эстрадиол предотвращает аккумуляцию жира посредством супрессии липогенеза, в том числе в печени, и активации липолиза; в скелетной мускулатуре эстрадиол усиливает утилизацию глюкозы, модулируя экспрессию транспортеров глюкозы GLUT4 [23]. Описаны прямые протекторные эффекты эстрогенов в отношении поджелудочной железы, их способность снижать чувствительность к глюкагону и выраженность его секреции, что, в свою очередь, уменьшает глюкагон-индуцированную гипергликемию [23, 24].
Представляется интересной одна из последних работ, выполненная на животных моделях, где показано, что у самок новозеландских мышей с ожирением эстрогены защищают β-клеточный аппарат поджелудочной железы от разрушения, снижая его чувствительность к глюколипотоксическим состояниям [24]. Авторы предполагают большую выраженность этого эффекта у самок, нежели у самцов, так как у первых связанные с G-белком эстрогеновые рецепторы, предотвращающие апоптоз панкреатических клеток, в значительно большем количестве экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы.
Классическая концепция менопаузы строится на том, что в этом периоде на фоне эстрогеновой недостаточности организм женщины особенно уязвим в отношении прогрессирования атерогенеза, артериальной гипертензии, нарушений липидного, углеводного обмена, ожирения и коагуляционного гомеостаза [25, 26, 27]. C другой стороны, по мнению F. Lizcano, G. Guzmán (2014), первостепенность эстрогенов в развитии метаболических заболеваний во время менопаузы представляется спорной, возможно, ключом к проблеме служит нарушенный обмен андрогенов [28]; аналогичной позиции придерживаются J.S. Brand, Y.T. van der Schouw (2010) [29].
C. Kim и соавт. (2015) при изучении восьми проспективных обсервационных исследований у женщин резюмировали, что у женщин высокий эстрадиол чаще, чем низкий, был ассоциирован с сердечно-сосудистым риском. Авторы считают, что механизм действия половых гормонов, в частности эстрадиола, может быть опосредован геномными, негеномными эффектами, воздействием на общепринятые и другие, менее изученные факторы риска [30]. Предполагается, что действие эстрогенов на сосуды, по крайней мере отчасти, зависит от выраженности атеросклероза. Так, установлено, что экспрессия рецепторов к эстрадиолу значительно снижена в очагах атеротромбоза, в связи с чем прямые эффекты эстрогенов, зависимые от их влияния на рецепторы, в таких артериях будут проявляться в меньшей степени или даже отсутствовать. Возможность разнонаправленного эффекта эстрадиола в зависимости от степени атеросклеротического поражения сосуда разделяют также и отечественные авторы [31]. Учитывая тесную патогенетическую связь эндотелиальной дисфункции и ИР, можно предполагать вклад описанных механизмов и в развитие углеводных нарушений, однако подтверждение или опровержение подобных идей требует дальнейших научных изысканий.
Возвращаясь к вопросам ИР как таковой, необходимо отметить возможность ее раннего развития у плода любого пола на фоне эстрогендефицита у матери, продемонстрированную на приматах [32]. Возможно, эстрогены оказывают благоприятное воздействие на ИР как у мужчин, так и у женщин. В исследовании на крысах терапия эстрогенами снижала показатели HOMA1 у животных обоих полов [33]. Аналогично, в работе А. Inada и соавт. (2016) у самцов мышей, подвергнутых орхиэктомии, терапия эстрогенами усиливала экспрессию GLUT4 и их транслокацию к клеточной мембране, что снижало уровень гликемии и степень ИР [19].
Интересна эволюция чувствительности к инсулину, наблюдаемая у лиц обоих полов во время пубертата. С наступлением подросткового возраста у юношей чувствительность к инсулину снижается, несмотря на уменьшение процентного количества жировой ткани и увеличения мышечной. У девушек количество жировой ткани, напротив, достоверно увеличивается, однако сенситивность к инсулину значимо не изменяется. Транзиторное снижение чувствительности к инсулину у юношей может быть объяснено развитием относительного дефицита эстрогенов на фоне уменьшения соотношения эстрадиол/Т [34].
Таким образом, в мужском организме не только андрогены, но и эстрогены модулируют клиническое течение и патофизиологические механизмы развития ИР. Концентрация эстрадиола в крови здоровых молодых мужчин, положительно коррелируя с уровнем Т, сравнима с эстрогенной насыщенностью у женщин в ранней фолликулярной фазе менструального цикла и значительно превышает аналогичные уровни у женщин в постменопаузе [1]. Исследование Antonio с участием 3369 европейских мужчин не выявило какой-либо корреляции между базальным уровнем эстрадиола и развитием метаболических нарушений, хотя в многофакторном анализе более низким значениям соотношения эстрадиол/T соответствовала меньшая вероятность наличия метаболического синдрома. Таким образом, возможно, у взрослых мужчин определяющее значение имеют не абсолютные уровни эстрадиола, а его соотношение с Т [35]. По мнению J. Tőke и соавт. (2014), именно патологическое повышение концентрации Е2 у мужчин приводит к метаболическим нарушениям, включая резистентность к инсулину и СД2, как непосредственно, так и косвенно, за счет снижения концентрации общего и биодоступного Т [36]; аналогичную позицию разделяет G. Williams (2012) [37].
Интересно, что и низкое содержание эстрогенов у мужчин тоже может быть ассоциировано с ИР. Врожденный дефект ароматазы – уникальная модель для изучения роли эстрогенов у мужчин – состояние, характеризующееся изолированным дефицитом эстрогенов на фоне нормального содержания андрогенов, сопряжено с наличием ИР, остеопороза, выраженной дислипидемии и формированием стеатогепатоза [38].
Лептин, адипонектин и половые гормоны
Жировая ткань – активный продуцент адипоцитокинов. Некоторые адипокины, например лептин, попадают в системный кровоток (и оказывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и ингибитор активатора плазминогена, локализуются в жировой ткани и функционируют как паракринные или аутокринные регуляторы [39]. Лептин занимает особое место в ряду адипоцитокинов, оказывая регуляторное влияние на различные физиологические процессы, включающие аппетит, массу тела, нейроэндокринные функции, уровень гликемии. Он воздействует на симпатическую и парасимпатическую нервные системы, что приводит к усиленному поглощению глюкозы мышечными клетками, снижению панкреатического синтеза глюкагона и печеночной продукции глюкозы [40]. Благодаря лептину происходит диалог между жировой тканью и гипоталамусом, его называют «голосом жировой ткани» [16]. В последнее время получены данные о возможности секреции лептина плацентой и яичниками, что свидетельствует о его роли в регуляции репродуктивной системы и развитии СПКЯ [41].
Действительно, лептин находится в динамическом балансе с уровнем половых гормонов: он может напрямую влиять на концентрацию эстрадиола, который, в свою очередь, регулирует продукцию лептина адипоцитами по механизму положительной обратной связи [16]. У женщин лептин выступает в качестве индикатора нутриционного статуса, необходимого для зачатия и успешного протекания беременности, активации оси гипоталамус-гипофиз-яичники, что было впервые изучено на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. Экзогенное введение лептина таким животным индуцировало половое созревание, развитие гонад, нормализовало секрецию гонадотропинов и восстанавливало фертильность. В экспериментальных работах введение лептина женщинам с его дефицитом также приводило к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола [42, 43].
Было высказано предположение, что лептин меньше эволюционировал как гормон сытости и больше – как сигнал для репродуктивной системы об адекватном запасе энергии. Уровень лептина повышается на 50% непосредственно перед началом полового созревания, в дальнейшем наблюдается его стабилизация на протяжении 2 лет. Для девочек характерен стойкий подъем уровня лептина на протяжении всего пубертатного периода с более высокими показателями на поздних стадиях, что соотносится с увеличением эстрогенов [44]. Изменяя секрецию лютеинизирующего гормона, лептин участвует в формировании нарушений менструального цикла при голодании [45]. При адекватном нутритивном статусе лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и соматомедина на стероидогенез в тканях яичника и созревание женских половых клеток – ооцитов [46]. Ожирение сопровождается сложной нейро-гормональной реакцией, нарушающей пути сигнальной трансдукции лептина с развитием лептинорезистентности, ведущей, в свою очередь, к деактивации системы гипоталамус-гипофиз-яичники, нарушению менструального цикла, созревания ооцитов и фолликулов, процессов стероидогенеза в гранулезных и тека-клетках яичников [47].
Примечательно, что у женщин с ожирением уровень лептина выше, чем у мужчин с аналогичным ИМТ [16], что обусловлено специфичным для пола профилем половых стероидов. Актуальность исследования взаимоотношений лептина и андрогенов не вызывает сомнений ввиду неуклонного роста частоты ожирения, ИР и бесплодия в мужской популяции. Вербицкая О.Г. и соавт. (2013) изучали уровень лептина и андрогенов у мальчиков и подростков с ожирением. По их мнению, выявленная на стадии препубертата гиперлептинемия является важным физиологическим регулятором сигнала к началу полового созревания. Повышенный уровень лептина у мальчиков с ожирением в пубертатном возрасте, а также сохраняющаяся повышенная концентрация антимюллерова гормона, подавляя подъем уровня андрогенов, обусловливает у них развитие пролонгированного пубертата [48].
Гиперлептинемия может привести к глубоким нарушениям репродуктивной системы мужчин с ожирением. Она индуцирует клинический андрогенный дефицит за счет снижения чувствительности андрогеновых рецепторов к Т и блокады синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе, с одной стороны, наряду с усилением ароматизации Т на периферии в эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани – с другой. Синергичный эффект на выработку андрогенов оказывает активизация в условиях лептинорезистентности окислительного стресса на фоне избытка свободных жирных кислот и триглицеридов в крови [49].
Локальное нарушение выработки лептина у мужчин с отложением жира в мошонке может быть, по мнению некоторых исследователей, важной причиной нарушения сперматогенеза и андродефицита. Они предположили, что скротальный липоматоз ведет к повышению температуры мошонки посредством избыточной жировой изоляции, венозного застоя и высокого расположения яичка в мошонке на фоне ожирения [50].
В 1995–1996 гг. независимыми группами японских и американских ученых был открыт еще один белковый гормон, синтезируемый белыми адипоцитами, – адипонектин, название которого имеет многочисленные синонимы: ACRp30 (adipocyte complement-related protein 30 kDa), adipoQ и GBP28 (gelatin binding protein 28 kDa). Адипонектин обладает противовоспалительным и антиатерогенным действием, что объясняет его отрицательную корреляцию с массой жировой ткани [44]. Вместе с тем уровень адипонектина как у здоровых, так и больных СД2 женщин выше, чем у мужчин [51]. С возрастом плазменная концентрация адипонектина у женщин значительно не меняется. С другой стороны, мужчины старше 70 лет имеют значительно более высокие уровни адипонектина, чем те, кто не достиг этого возраста. Эти данные позволяют предположить, что уровни эстрогенов не оказывают влияния на концентрацию адипонектина, а андрогены подавляют его секрецию [52].
Солнцева А.В. и соавт. (2011) детально изучили гендерные различия адипонектина у детей с алиментарным ожирением и обнаружили более высокие уровни у мальчиков в пубертатном возрасте в сравнении с девочками. Пиковые концентрации были отмечены у мальчиков в периоде раннего пубертата со снижением их к завершению полового созревания, что авторы объясняют отрицательным влиянием повышенного уровня тестикулярных андрогенов на продукцию адипоцитокина. У девочек с развитием пубертата выявлено уменьшение показателей адипонектинемии [53].
Известно, что у женщин адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию лютеинизирующего гормона, но не оказывает влияния на концентрации фолликулотропина. Также адипонектин способен подавлять образование Т в яичниках [44]. В недавнем исследовании у взрослых женщин с СПКЯ при изучении в рамках кластерного анализа корреляций 30 адипоцитокинов, ростовых факторов, растворимых молекул адгезии, лизосомальных протеаз с андрогенами, лептин и адипонектин продемонстрировали самые сильные независимые связи [54].
Значимая роль дефицита адипонектина для формирования ИР именно в женской, но не в мужской популяции обнаружена G.A. Bonneau и соавт. (2014) [55]. L.D. Høeg и соавт. (2013), напротив, пишут о том, что уровень плазменного адипонектина ассоциирован с фосфорилированием АМФ-активируемой протеинкиназы только у мужчин. Также у женщин имеется более низкая экспрессия AdipoR1 в скелетных мышцах и более низкая концентрация адипонектинчувствительных мышечных волокон 2 типа, детерминирующие меньшую чувствительность женщин к действию адипонектина [56]. Таким образом, можно заключить, что гормоны жировой ткани как компоненты инсулин-глюкозного гомеостаза, разнонаправленно изменяясь, участвуют в выработке и функционировании половых гормонов на различных этапах становления и функционирования репродуктивной системы, вплоть до ее угасания, как прямо, так и опосредованно. Детализация этих взаимоотношений является предметом дальнейшего изучения.
Глюкозурия и половые гормоны
В физиологических условиях почки фильтруют до 180 г глюкозы в сутки, при этом практически вся она полностью реабсорбируется с помощью натрий-зависимых котранспортеров глюкозы (sodium-glucose cotransporter – SGLT) в проксимальных извитых канальцах. Выделяют 11 типов таких переносчиков, среди которых первостепенное значение имеют SGLT 2 типа (SGLT2), расположенные в S1-сегменте проксимального извитого канальца и осуществляющие реабсорбцию до 90% профильтрованной глюкозы. Остальные 10% глюкозы реабсорбируются SGLT 1 типа (SGLT1) в S2- и S3-сегментах проксимальных извитых канальцев. Молекулы глюкозы, поступившие в эпителиальные клетки почечных канальцев, связываются глюкозными транспортерами (GLUT) и с помощью пассивного транспорта выделяются в кровь [57].
В связи с появлением принципиально нового класса органопротективных и прогнозмодифицирующих сахароснижающих препаратов, механизм действия которых автономен от инсулина и сенситивности тканей к нему, представляет интерес возможность его индивидуального эффекта в зависимости от пола. В исследованиях на мышах было обнаружено, что самки имеют большую концентрацию белков-транспортеров GLUT и экспрессию рецепторов SGLT, чем самцы [58, 59]. Проведенная овариоэктомия не оказывала никакого влияния на количество натрий-зависимых котранспортеров глюкозы [60]. Кастрация самцов ассоциировалась с увеличением экспрессии SGLT1, а дальнейшая заместительная терапия Т приводила к обратному эффекту. Выявленные половые различия, по мнению авторов, ассоциированы с ингибирующим влиянием андрогенов. Более поздняя работа, где исследовался 2 тип SGLT, в целом подтверждает эти данные: экспрессия транспортера выше у самок мышей и снижается при лечении андрогенами самцов мышей после кастрации. Однако лечение эстрадиолом самок после овариоэктомии все же увеличивало экспрессию SGLT2 [60]. В этой связи теоретически можно предполагать меньшую предрасположенность женщин к глюкозурии наряду с большей эффективностью у них ингибиторов SGLT. Несмотря на это, результаты крупных проектов последних лет: EMPA-REG OUTCOME, CVD-REAL, CANVAS свидетельствуют об отсутствии различий в сахароснижающем эффекте на фоне терапии натрий-глюкозными котранспортерами у лиц с СД2 различного пола.
Заключение
Взаимосвязь между ожирением и нарушением фертильности у мужчин и женщин давно доказана, однако изучение уровня андрогенов и эстрогенов сегодня выходит за рамки репродуктивной медицины. В связи с надвигающейся пандемией СД и ожирения представляет интерес изучение дополнительных, «неклассических» факторов риска и аспектов патогенеза этих нозологий, в частности, дисбаланса основных половых гормонов у лиц обоих полов с более глубоким пониманием патогенетических механизмов, обуславливающих гендерспецифические различия в развитии и исходах нарушений углеводного обмена. Уточнение индивидуального профиля риска пациентов с ИР/гипергликемией, включающего андрогены и эстрогены, позволит выявить уязвимые звенья для активного медикаментозного и немедикаментозного воздействия. Планирование и проведение в будущем рандомизированных контролируемых исследований с «твердыми конечными точками» может открыть новые горизонты в использовании половых гормонов или их модуляторов в терапии и профилактике хронических неинфекционных заболеваний.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работу осуществлена на личные средства авторского коллектива.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.