Лактитол что это такое
Лактитол
Фармакологическое действие
Лактитол — слабительный и гиппоаммониемический препарат, относится к группе неперевариваемых дисахаридов, которые действуют только в толстой кишке.
В толстом кишечнике расщепляется под действием кишечной флоры на низкомолекулярные органические кислоты, повышающие осмотическое давление, что способствует увеличению объёма каловых масс, их размягчению, облегчению акта дефекации. Слабительный эффект наступает в течение 24 часов после применения или на 2–3-й день (обусловлен прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт).
У больных с печёночной энцефалопатией или печёночной комой (или прекомой) эффект достигается за счёт транспорта аммиака из крови в толстый кишечник (благодаря снижению pH, увеличению осмотического давления в просвете кишечника) и удаления из толстой кишки ионов аммония и других азотосодержащих токсических веществ. Кроме того, препарат подавляет протеолитические бактерии и увеличивает количество ацидофильных бактерий.
Фармакокинетика
Абсорбция — 0,5–2 % от принятой дозы. Практически в неизменённом виде достигает толстого кишечника, где быстро метаболизируется в её проксимальных отделах (восходящая ободочная кишка) и избирательно стимулирует рост полезной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий. Продуктами метаболизма лактитола являются короткоцепочечные жирные кислоты, в первую очередь: ацетат и бутират. Ацетат является продуктом метаболизма практически всех полезных бактерий толстой кишки. Молекулы ацетата проходят через стенки кишечника и попадают в печень, откуда распространяются в качестве энергетического субстрата к мышечным тканям и внутренним органам (сердце, почки, головной мозг и др.). Основными продуцентами бутирата являются эубактерии, пептококки, фузобактерии и клостридии. Бутират является энергетическим субстратом для клеток кишечника.
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, смешивая с различными напитками (вода, чай, кофе, соки и др.) или жидкой пищей, 1 раз в сутки. Запор: дети 1–6 лет — 2,5–5 г (½–1 чайная ложка порошка) в сутки, 6–12 лет — 5–10 г (1–2 чайных ложки порошка) в сутки, 12–16 лет — 10–20 г (1–2 пакетика или 2–4 чайных ложки порошка) в сутки; взрослые — 20 г (2 пакетика или 4 чайных ложки порошка) в сутки. Препарат должен вызывать стул 1 раз в сутки. После наступления стабильного слабительного эффекта в течение нескольких дней применения препарата, дозу можно снизить.
При печёночной энцефалопатии, печёночной прекоме и коме, гипераммониемии доза препарата подбирается индивидуально: начальная суточная доза 0,5–0,7 г/кг в 3 приёма. Должна быть подобрана доза, вызывающая две дефекации в сутки.
Побочные действия
Ощущение дискомфорта в животе, метеоризм, нарушение электролитного баланса (при длительном применении высоких доз при лечении печёночной энцефалопатии).
Лактитол
Лактитол (лат. lactitol), синоним лактит (лат. lacty) — осмотическое слабительное средство.
Лактитол — химическое соединение 
Лактитол — лекарственного средство
Лактитол — международное непатентованное наименование лекарственного средства. По фармакологическому указателю лактитол относится к группе «Слабительные средства». По АТХ — к группе «Осмотические слабительные» и имеет код A06AD12. По механизму действия лактитол аналогичен лактулозе, оба они отличаются от других осмотических слабительных тем, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество этих препаратов — лактитол, а продукты его метаболизма в толстой кишке определенными видами бактерий, расщепляющих сахара до уксусной, пропионовой и масляной кислот. В тонкой кишке лактитол не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. После попадания в толстую кишку лактитол расщепляется имеющейся в ней микрофлорой с образованием короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и воды, в результате чего объем и содержимого кишки и осмотическое давление в кишке увеличивается, содержимое размягчается, количество полезной микрофлоры, для которой лактитол является питательной средой, увеличивается. Все это оказывает положительное влияние на опорожнение кишечника.
Лактитол, по сравнению с макроголом, имеет более высокую клиническую эффективность в лечении хронических запоров у пациентов пожилого и старческого возраста, меньше побочных эффектов и более быстрый ответ на терапию. Это связано с более выраженным воздействием на двигательную активность толстой кишки, подтвержденное результатами «карболеновой пробы» и данными электрогастроэнтерографии, а также с нормализацией нарушенной экосистемы кишечника, что выражалось более значимыми изменениями концентрации и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитами облигатной микрофлоры толстой кишки (Минушкин О.Н. и др.).
Механизм слабительного действия лактитола (М.Д. Ардатская и др.)
Показания к приему лактитола
Pizensy
Рекомендуемая дневная доза для взрослых — раствор 20 г лактитола один раз в сутки, желательно во время еды. При постоянном жидком стуле суточная доза уменьшается до 10 г.
Лактитол — пребиотик
Статьи для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения лактитола при лечении заболеваний ЖКТ
Торговые наименования лекарственных средств, в которых лактитол является действующим веществом: Импортал Н (лицензия отозвана 6.4.2015), Экспортал, Лактитола моногидрат.
У лактитола имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.
Лактитол — пищевая добавка
Лактитол зарегистрирован в качестве пищевой добавки с международным кодом Е966. Относится к группе «Антифламинги, глазирующие добавки». Разрешен для применения в качестве пищевой добавки или для производства продуктов питания на территории России. Лактитол применяется, в основном, как низкокалорийный подсластитель в выпечке и кондитерской продукции. Калорийность 100 г лактитола — 200 Ккал, что для заменителей сахара считается небольшим значением.
Лактитол (Экспортал®) – эффективное и безопасное слабительное
Препараты лактитола относятся к группе осмотических слабительных. По механизму действия они отличаются от других осмотических слабительных (за исключением препаратов на основе лактулозы) тем, что осмотическими свойствами обладает не само действующее вещество этих препаратов – лактитол, а продукты его метаболизма в толстой кишке определенными видами бактерий, расщепляющих сахара до уксусной, пропионовой и масляной кислот.
В тонком кишечнике лактитол не подвергается существенному ферментативному расщеплению и не всасывается. После попадания в толстый кишечник лактитол расщепляется местными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и воды. Эти вещества повышают осмотическое давление (поскольку они не всасываются) и делают содержимое кишечника более вязким (за счет удерживания воды). Поскольку лактитол представляет собой источник энергии для бактерий толстого кишечника, расщепляющих сахара, то при его применении масса бактерий увеличивается, увеличивается и масса содержимого кишечника, что оказывает положительное влияние на его опорожнение (см. рисунок) (1, 2, 3).
В России препарат Экспортал ® – слабительное средство на основе лактитола – выпускается только одним производителем – фирмой ЗАО «ФПК ФармВИЛАР». Препарат зарегистрирован под названием Экспортал® и производится в двух лекарственных формах: в готовой дозированной лекарственной форме – саше (sachets – пакетики) для применения у взрослых и у детей разного возраста и в емкостях, содержащих 200 г или 500 г порошка, для стационаров.
Лактитол моногидрат представляет собой негигроскопичный, но хорошо растворимый в воде кристаллический порошок. Дозированная лекарственная форма лактитола в пакетиках имеет целый ряд достоинств. Она содержит только фармацевтическую субстанцию, не содержит вспомогательных или других дополнительных веществ, не требует измерений при дозировании препарата, полностью исключает контакт действующей субстанции с руками человека и с мерной посудой, прекрасно хранится в течение длительного времени, удобна в применении (отдельное саше можно взять с собой для приема на работе и т. п.). Для растворения препарата пациент сам может выбрать наиболее приемлемый для него напиток, что имеет немаловажное значение при необходимости принимать препарат длительно.
Данные проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что лактитол можно характеризовать как мягкое и безопасное слабительное средство. Он эффективен при хронических запорах различной этиологии, функциональных запорах, а также как средство, ускоряющее восстановление функции дефекации и облегчающее дефекацию после операций на анальном сфинктере. При продолжительном применении и многократном повторном лечении лактитол не вызывает привыкания, поэтому не требуется коррекция его дозы в сторону увеличения. При наступлении стабильного слабительного эффекта после нескольких дней применения лактитола возможно снижение его дозы.
Негативным эффектом лактитола при передозировке (35 г в сутки и более) является диарея, легко устранимая снижением его дозы, без применения каких-либо специальных противодействующих средств. При изучении эффективности лактитола у некоторых больных с хроническими запорами, в начале лечения он может вызывать небольшое «бурление» в животе, метеоризм. Эти явления, как правило, проходят при продолжении лечения. Как свидетельствуют результаты сравнительного клинического изучения слабительного действия лактитола и лактулозы, эффект лактитола более стабилен: в зависимости от контингента больных он либо не уступал лактулозе, либо был более эффективен. По восприятию пациентами, лактитол превосходит лактулозу (4-11).
Было проведено сравнительное изучение влияния лактитола порошка и лактулозы порошка в суточной дозе 10 г, а также лактулозы сиропа (10 мл в сутки) и плацебо на транспортную функцию кишечника у госпитализированных больных. Установлено, что все исследовавшиеся слабительные средства примерно одинаково ускоряют продвижение капсулы в кишечнике, в наибольшей степени повышалась скорость ее продвижения в проксимальном отделе толстого кишечника (11).
При исследовании слабительного действия лактитола у беременных женщин было показано, что у 80% женщин дозы препарата 20 г в сутки достаточно для обеспечения стула один раз в день. У всех женщин беременность завершилась нормально (7).
Установлено, что лактитол не влияет на выведение кальция с мочой и метаболизм костной ткани по показателям концентрации паратгормона, остеокальцина и щелочной фосфатазы. В использованной дозе он не оказывал также влияния на концентрацию неорганического фосфата и кальция в плазме крови (13).
Лактитол имеет очень низкую калорийность (2 ккал/г), не влияет на уровень глюкозы в крови и, в отличие от препаратов на основе лактулозы, может без ограничений применяться у больных диабетом. В инструкциях по применению всех выпускающихся в настоящее время препаратов лактитола (Экспортал ® и его зарубежные аналоги) нет противопоказаний или ограничений к их применению при диабете.
Установлено, что лактитол обладает также прeбиотическими свойствами: избирательно стимулирует рост сахарорасщепляющих бактерий, благоприятно влияющих на здоровье человека и животных, – Lactobacillus spp, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria, угнетает рост протеолитических бактерий родов Enterobacteria и Enterococci, подавляет адгезию кишечной палочки (E. coli) к эпителиальным клеткам. В дозе 20 г в день лактитол достоверно повышал количество лакто- и бифидобактерий и существенно снижал содержание ароматических веществ и потенциально канцерогенных энзимов в толстом кишечнике (14-16).
При сравнительном изучении влияния лактитола и лактулозы на пробиотические (полезные для человека и животных) бактерии и условно патогенные и патогенные бактерии было установлено, что действие лактитола более избирательно. В частности, он, в отличие от лактулозы, не расщепляется кишечной палочкой (E. coli) и расщепляется значительно меньшим количеством штаммов стафилококка (St. aureus) и клостридий (Cl. perfringens) (17).
С избирательным влиянием на микрофлору кишечника связан и другой эффект лактитола – антиаммониемическое действие. В связи с этим лактитол применяется как лекарственный препарат для лечения печеночной энцефалопатии, формируемой через нарушение детоксикационной функции печени и прямым сбросом токсических агентов при развитии портальной гипертензии.
Таким образом, препараты на основе лактитола (в России – препарат Экспортал ® ) можно и нужно рекомендовать врачам для широкого применения в лечебной практике у детей и взрослых в качестве эффективного и безопасного лекарственного слабительного средства.
Ардатская М.Д. и др. Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2):149–160.
Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”)
1 ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный
медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава РФ (Москва, Россия)
3 ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
4 ФГБУ «Поликлиника № 2» Управления делами Президента РФ (Москва, Россия)
5 ФГБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития» Российской Федерации (Москва, Россия)
6 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России (Москва, Россия)
Clinical–metabolic efficiency of lactitol in the therapy of chronic constipation (results of the non-interventional prospective observation program “Osmoaid”)
1 FGBU DPO “Central State Medical Academy of the Presidential Administration of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
2 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education The First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University), Ministry of Health of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
3 Federal Clinical Hospital “Central Clinical Hospital with a Polyclinic” (Mocsow, Russia)
4 FGBU “Polyclinic No. 2” of the Presidential Administration (Mocsow, Russia)
5 FGBUZ “Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Economic Development” of the Russian Federation (Mocsow, Russia)
6 Moscow State University of Medicine and Dentistry. A. I. Evdokimova of the Ministry of Health of Russia (Mocsow, Russia)
Для цитирования: Ардатская М. Д., Буторова Л. И., Григорьева Ю. В., Логинов В. А., Лощинина Ю. Н., Черемушкин С. В. Клинико-метаболическая эффективность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы “Osmoaid”). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2): 149–160.
For citation: Ardatskaya M. D., Butorova LI., Grigorieva Yu.V., Loginov V. A., Loshchinina Yu.N., Cheremushkin S. V. Clinical–metabolic efficiency of lactitol in the therapy of chronic constipation (results of the non-interventional prospective observation program “Osmoaid”). Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;150(2): 149–160.
Ардатская Мария Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор, кафедра гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ», профессор кафедры.
Буторова Людмила Ивановна — к. м. н., кафедра поликлинической терапии лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава РФ, доцент кафедры.
Григорьева Юлия Васильевна — к. м. н., отделение гастроэнтерологии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, зав. отделением.
Логинов Владимир Алексеевич — к. м. н., ФГБУ «Поликлиника № 2» Управления делами Президента РФ, врач-гастроэнтеролог.
Лощинина Юлия Николаевна — к. м. н., ФГБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития» Российской Федерации, врач-гастроэнтеролог.
Черемушкин Сергей Викторович — к. м. н., ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, доцент кафедры. Главный терапевт Центральной дирекции здравоохранения ОАО «РЖД».
Ardatskaya Maria Dmitrievna — Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Gastroenterology, FGBU DPO “Central State Medical Academy of the Presidential Administration of the Russian Federation”, Professor of the Department.
Butorova Lyudmila Ivanovna — Candidate of Medical Science, MD., Department of Polyclinic Therapy of the Medical Faculty, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education The First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University), Ministry of Health of the Russian Federation, Associate Professor.
Grigoryeva Julia Vasilievna — Candidate of Medical Science, MD, Department of Gastroenterology, Federal Clinical Hospital “Central Clinical Hospital with a Polyclinic”, Administration of the President of the Russian Federation, Head of the Department of Gastroenterology.
Loginov Vladimir Alekseevich — Candidate of Medical Science, MD., FGBU “Polyclinic No. 2” of the Presidential Administration, gastroenterologist.
Loschinina Yulia Nikolaevna — MD, FGBUZ “Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Economic Development” of the Russian Federation, gastroenterologist.
Cheryomushkin Sergey Viktorovich — Candidate of Medical Science, MD, Moscow State University of Medicine and Dentistry. A. I. Evdokimova of the Ministry of Health of Russia, the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, Associate Professor of the Department. Chief Therapist of the Central Directorate of Health of JSCo “Russian Railways”.
Ардатская Мария Дмитриевна Ardatskaya Maria D. ma@ uni-med.ru
На сегодняшний день хронический запор (ХЗ) является важнейшей глобальной медико-социальной проблемой. Симптомы запора, такие как уменьшение количества дефекаций в единицу времени, изменение консистенции каловых масс до твердой или комковатой, необходимость в дополнительном натуживании, ощущение неполного опорожнения кишечника, вздутие живота встречаются у 20% взрослого населения РФ, возрастая параллельно увеличению возраста пациентов [1]. Распространенность ХЗ у взрослого населения города Москвы составляет в среднем 16,5% [2].
Качество жизни пациентов, страдающих хроническим запором, сравнимо с качеством жизни больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией и депрессией [3, 4].
Достаточно часто под термином «запор» врачи и пациенты подразумевают различные симптомы. По мнению большинства (46%) врачей общей практики, запор – это урежение актов дефекации; по мнению пациентов, запор – это не только урежение дефекации, но целый комплекс симптомов, включающих в себя изменение консистенции каловых масс (твердый, фрагментированный стул), чувство неполного опорожнения кишечника, а также необходимость в избыточном натуживании для совершения дефекации [5, 6, 7].
Этапы диагностики функционального запора включают [11]: 1. клиническое обследование, 2. непосредственное обследование, 3. инструментальные исследования (при отсутствии улучшения на фоне лечения (включая изменение образа жизни, применение слабительных средств и энтерокинетиков); при наличии «симптомов тревоги».
Среди инструментальных методов используются рентгенологический метод определения времени транзита содержимого по толстой кишке (метод рентгеноконтрастных маркеров) – для верификации преимущественного патофизиологического механизма развития запора (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2); тест изгнания баллона для установление диссинергии мышц тазового дна (уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)), аноректальная манометрия – для проведения диффдиагностики между нарушением эвакуации, гипо- и гиперчувствительностью аноректальной области, болезнью Гиршспрунга (уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)), дефекография – для изучения анатомических особенностей и структурных нарушений аноректальной области (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)), электромиография сфинктеров – для диагностики структурных и функциональных нарушений (уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)), колоноскопия – при наличии симптомов тревоги (уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)). В дальнейшем в алгоритм обследования могут быть включены обзорная рентгенография брюшной полости, компьютерная томография, динамическая магнитно-резонансная томография (МРТ) таза.
Таким образом, постановка диагноза основывается в первую очередь на анализе клинико-анамнестических данных, физикальном обследовании при отсутствии «красных флагов тревоги», при этом использование специальных методов исследования необходимо проводить только у отдельных больных.
Однако представители этой группы не однозначны. «Старые» спиртовые и солевые осмотические средства потеряли актуальность использования в связи с их побочными эффектами: спирты с относительно короткой цепью, из 3–6 углеродных атомов (сорбитол, маннитол, глицерин) и солевые слабительные действуют на уровне тонкой кишки и способствуют выделению в ее просвет большого количества жидкости, что сопровождается разжижением кала, часто до степени диареи. Кроме того, солевые слабительные действуют быстро (в течение 2-х часов), но не пригодны для длительного лечения (выражены нарушения водно-электролитного баланса).
На первый план вышли макрогол (полиэтиленгликоль, ПЭГ), лактулоза и лактитол. Макрогол 4000 [13] – не всасывается, не метаболизируется, образует дополнительные водородные связи в просвете кишки, благодаря чему увеличивается объем кишечного содержимого, размягчается консистенция, формируется позыв к стулу. Однако данный препарат лишен пребиотического эффекта и поэтому уступает в эффективности слабительным средствам, оказывающим положительное воздействие на микрофлору кишечника и повышающим ее метаболическую активность [14, 15].
В связи с этим в Резолюции Экспертного совета, посвященного проблемам диагностики и лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отмечено: «Развитие функциональных запоров тесно связано с нарушением моторики кишечника. Значительный вклад в ее регуляцию вносит микрофлора толстой кишки, способствующая увеличению объема кишечного содержимого и выработке различных метаболитов, в первую очередь, короткоцепочных жирных кислот (КЖК). Поэтому в схему лечения ФЗ должны включаться препараты с комплексным механизмом действия, оказывающие нормализующее влияние как на моторику кишечника, так и на состав и функции кишечной микрофлоры» [16].
К таким средствам относятся препараты лактулозы (синтетический дисахарид) и лактитола (производное дисахарида (имеет ОН-группу)), которые не всасываются в тонкой кишке, и расщепляются с помощью сахаролитической флоры до короткоцепочечных (летучих) жирных кислот (КЖК), что приводит к реализации осмотического эффекта и увеличению биомассы индигенной флоры.
Лактулоза (β-галактозидо-фруктоза) является самым известным представителем группы невсасывающихся дисахаридов и используется в клинической практике с 1960 года (18). К настоящему времени данный препарат широко распространен и имеет хорошую доказательную базу при лечении ХЗ, однако его использование нередко сопряжено с риском развития побочных явлений, которые наиболее часто представлены метеоризмом и ассоциированным с ним кишечными коликами [17, 19].
Более современный представитель лактитол (β-галактозидо-сорбитол) (Экспортал®) используется в клинической практике с 1987 года [17, 18]. К настоящему времени эффективность лактитола в терапии ХЗ была продемонстрирована в многочисленных международных и российских клинических исследованиях различного дизайна как во взрослой, так и педиатрической популяции [17, 20].
Осмотическими свойствами лактитола (как и лактулозы) обладают продукты его метаболизма, которые образуются в толстой кишке под воздействием ферментативного расщепления облигатной флоры с образованием короткоцепочных жирных кислот, углекислого газа и воды. Эти компоненты метаболизма лактитола не всасываются и повышают осмотическое давление, увеличивая объем кишечного содержимого за счет увеличения биомассы. Также известны энергетический, противовоспалительный, антиканцерогенный и другие эффекты короткоцепочечных жирных кислот [17] (рис. 1).
Рисунок 1. Механизм слабительного действия лактитола (по О. Н. Минушкину, 2013 (14) с изменениями и дополнениями (17))
В большинстве сравнительных исследований с активным контролем, было продемонстрировано, что лактитол существенно выигрывает благоприятным профилем безопасности относительно лактулозы [17, 20, 21], обладает более выраженными пребиотическими свойствами по сравнению с лактулозой, стимулирует продукцию КЖК, повышает количество Bifidobacterium и Lactobacillus, способствует регрессу эндотоксемии [17, 14, 21], а также приводит к повышению приверженности терапии [17, 21, 23].
С октября 2016 по сентябрь 2017 г. впервые в России было проведено многоцентровое проспективное сравнительное исследование эффективности лактитола и лактулозы в рамках неинтервенционной проспективной наблюдательной программы «OsmоAid»: Изучение амбулаторной практики эффективности применения осмотических слабительных лекарственных средств у взрослых пациентов с хроническим запором. Программа одобрена Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований 30.09.16 (Выписка из Протокола заседания Комитета от 20.10.16). До проведения всех процедур наблюдательной программы получено информированное согласие пациента, и выполнена оценка соответствия пациента критериям включения/невключения. Программа не предусматривала дополнительного инструментального обследования пациента.
Продолжительность заболевания составила в среднем 8,07 ± 0,51 лет (медиана = 7,00 лет). Сопутствующие заболевания встречались у 29/100 пациентов (29%). Сопутствующую терапию получали 23/100 (23%) пациента. Хирургические вмешательства, в том числе гинекологические и урологические, были выполнены 18/100 пациентам (18%).
У части больных была выявлена сопутствующая патология (сердечно-сосудистая 18/18%), органов пищеварения (11/11%), заболевания почек, половой сферы (5/5%), эндокринная и другая (4/4%), но в момент исследования, препаратов, влияющих на моторику кишечника, они не получали.
Патология аноректальной области была представлена геморроем (60/60%), анальной трещиной (5/5%), ректоцеле (7/7%).
Частота выявления основных симптомов хронического запора у включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1. Для установления диагноза учитывались Римские критерии III–IV пересмотра (2006, 2016 гг.).
Таблица 1. Основные симптомы заболевания (n = 100)
Большинство пациентов (70/70%) следовали рекомендациям по изменению образа жизни и диетическим мероприятиям (повышение физической активности, потребление значительного объема жидкости, включение в пищевой рацион пищевых волокон (в частности, пищевых отрубей) или псилллиума (оболочки семян подорожника овального)), однако, без значимого клинического эффекта.
Терапия препаратами лактитола или лактулозы была назначена в равных долях: 50 пациентов принимали лактитол, 50 – лактулозу. Доза подбиралась индивидуально, в зависимости от эффекта допускалась коррекция дозы препарата: от 10 до 40 г лактитола, от 30 до 60 мл лактулозы. Период лечения составил 45 дней. Промежуточный между визитами контроль осуществлялся посредством телефонного звонка (3 день и по необходимости).
Результаты исследования
Больные основной группы (n = 50) исходно (табл. 2) предъявляли жалобы на изменение частоты дефекаций (менее 3 раз в неделю) в 100% случаев, боли в животе различной интенсивности и локализации – 24 человека (48%), изменение формы и консистенции стула (оцениваемые по Бристольской шкале (БШ) 45 (90%). Натуживание при акте дефекации отметили 49 (98%), чувство неполного опорожнения и ощущение препятствия при дефекации – 42 (84%) и 46 (92%) пациентов соответственно. Прибегали к специфическим манипуляциям для облегчения дефекаций 5 человек (10%). Патологические примеси (слизь) выявлялись у 8 пациентов (16%).
На фоне 45-дневного курса лечения препаратом лактитола «Экспортал» (табл. 2) пациенты отмечали значительное улучшение состояния: частота дефекаций нормализовалась или имела тенденцию к нормализации у 47 человек из 50 (94%), боли уменьшились или исчезли у 21 человека из 24 (87,5%). Стул стал оформленным, мягким (3–4 тип по БШ) у 31 больного из 50 (62%), только у 3 (6%) пациентов сохранился твердый кал. Чувство неполного опорожнения уменьшилось или исчезло у 41 человека (97,6%), отсутствие или уменьшение интенсивности натуживания при акте дефекации отметили 48 больных из 49 (98%). Сила потуг при дефекации не изменилась у 1 человека из 49 (2%). Отсутствие ощущения препятствия при дефекации отметили 40 человек из 50 (80%), продолжил изредка прибегать к специфическим манипуляциям для облегчения дефекаций 1 пациент из 50 (2%). Патологические примеси (слизь) исчезли у 6 человек.
Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных с ХЗ до и после лечения препаратом «Экспортал»
Примечание: * р 1 ) в кале.
Результаты исследования абсолютного содержания КЖК в кале у больных с хроническими запорами представлены в таблице 4, из которой видно, что исходно отмечается снижение абсолютного содержания кислот более, чем в 3 раза (с 10,51 ± 2,50 мг/г до 3,54 ± 2,93 мг/г). При этом, снижение суммарного количества С2-С6 кислот происходит за счет снижения абсолютного содержания уксусной, пропионовой и масляной кислот.
Таюлица 4. Результаты исследования абсолютного содержания КЖК (С2-С6), абсолютного и относительного содержания С2-С4 кислот; изоСn в кале у больных ФЗ исходно и на фоне проводимой терапии.
Примечание: *р Примечания.
* 1 ) К короткоцепочечным жирным кислотам (фракции С2–С6) с изомерами относят уксусную (С2), пропионовую (С3), изомасляную (изоС4), масляную (С4), изовалериановую (изоС5), валериановую (С5), изокапроновую (изоС6) и капроновую (С6) кислоты.
* 2 ) АИ = отношение суммы концентраций пропионовой и масляной кислот к концентрации уксусной кислоты.
Обсуждение полученных результатов
В ходе исследования была установлена сопоставимая клиническая эффективность лактитола и лактулозы, с более выраженной положительной динамикой в отношении восстановления частоты стула, уменьшения чувства неполного опорожнения, купирования боли на фоне приема Экспортала, что согласуется с результатами метаанализа, представленного зарубежными авторами Maydeo A. 2010 [17, 21].
Как было отмечено выше, механизм действия невсасывающихся дисахаридов (лактулозы и лактитола) схож и основан на их ферментативном расщеплении под влиянием лактатпродуцирующих бактерий и сахаролитических анаэробов толстой кишки на органические кислоты, обладающие низкой молекулярной массой (молочную, уксусную, масляную и пропионовую). В результате возникает, с одной стороны подкисление содержимого кишечника (снижение локального рН), а с другой – формируется осмотический градиент в толстой кишке. Снижение рН содержимого толстой кишки приводит к стимуляции кишечной моторики, а повышение осмотического давления – к задержке внутрипросветной воды, способствуя размягчению каловых масс и ускорению их транзита. Помимо этого, формируемые в процессе ферментативного расщепления органические кислоты, в частности КЖК реализуют трофическую, антиканцерогенную и противовоспалительную функцию по отношению к эпителию толстой кишки [14, 17, 24].
Мы изучили содержание и профиль КЖК в кале у больных ХЗ исходно и на фоне лечения лактитолом и лактулозой. До лечения у всех больных было отмечено снижение абсолютного содержания кислот, что, с одной стороны, свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо- и лактобактерий), с другой стороны, объясняется характером моторно-эвакуаторных расстройств. Результаты изучения исходного относительного содержания кислот установили 2 разнонаправленных типа: при 1 типе выявлено повышение уровня уксусной кислоты, при втором типе – повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот. Изменения данных параметров связаны с активизаций аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной микрофлоры – микроорганизмов E.coli, стрепто- и стафилококков (при 1-м типе), или активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, фузобактерий, клостридий – при 2-м типе. При этом, значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот, свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту либо аэробных, либо анаэробных популяций микрофлоры [24, 25].
Изучение суммарного относительного содержания изокислот, которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды [24, 25], показало увеличение данного параметра, свидетельствующего о повышении протеолитической активности микрофлоры (в основном за счет длительного пассажа кала по пищеварительному тракту).
На фоне лечения у пациентов отмечается повышение абсолютного содержания КЖК, особенно выраженное при приеме Экспортала, что свидетельствует о повышении метаболической активности индигенной, в том числе молочнопродуцирующей флоры. Это согласуется с исследованиями, показавшими более выраженные пребиотические свойства лактитола по сравнению с лактулозой, за счет стимуляции продукции КЖК и повышения количества Bifidobacterium и Lactobacillus [22].
Кроме этого, необходимо отметить, что при приеме лактитола определяется достоверное повышение концентрации масляной кислоты, которая, как известно ответственна за трофику и энергообеспечение колоноцитов, обладает антипролиферативным, антиканцерогенным и противовоспатительным эффектами [26]. Это соотносится с экспериментальными данными, свидетельствующими о 10-кратном повышении содержания бутирата при ферментации лактитола по сравнению с лактулозой [27]. Имеются данные, доказывающие, что среди всех КЖК только бутират обладает доказанным влиянием на моторику кишечника (28), и с этим связан более выраженный эффект в отношении восстановления частоты дефекаций у пациентов, получающих Экспортал.
В последних исследованиях установлено положительное действие бутирата (масляной кислоты) и в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности [29]. Последнее может объяснить выраженную динамику купирования или снижения абдоминальной боли (не классифицированной в рамках СРК) у пациентов ФЗ, включенных в исследование и принимающих Экспортал (лактитол).
У пациентов на фоне лечения препаратами лактитола и лактулозы происходит восстановление профиля кислот, более значимо выраженное на фоне терапии Экспорталом, свидетельствующее о восстановлении соотношения аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов. Отмечается восстановление среды обитания микрофлоры, что выражается значениями анаэробного индекса.
Особенно надо отметить прирост относительного содержания масляной кислоты при 1-м типе и увеличение ее абсолютного содержания при обоих типах изменений параметров КЖК у пациентов, получающих лактитол, свидетельствующий о повышении численности и активности бутиратпродуцирующей флоры.
Снижение суммарного абсолютного и относительного содержания изокислот, также наиболее значимо выраженное при приеме лактитола, свидетельствует о снижении численности и активности протеолитической флоры и восстановлении процесса протеолиза. Известно, что сильнейшими протеолитиками являются аэробные микроорганизмы (E.coli, стрептококки, стафилококки) [25]. Отмеченный факт снижения уровня изокислот в нашем исследовании косвенно соотносится результатами наблюдения авторов, установивших регресс эндотоксемии при использовании лактитола [22].
Мы отмечали, что лактитол обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с лактулозой, проявляющимся в меньшей частоте развития побочных явлений, таких как боли в животе, метеоризм и эпизоды диареи [17, 21, 22]. В нашем исследовании также установлено преимущество лактитола в отношении абдоминального болевого симптома и развитии диареи. Частота выявления метеоризма у больных, включенных в программу и завершивших курс лечения лактитолом, также была сопоставима с данными зарубежных авторов [17, 30–32] и свидетельствовала о его меньшем проценте, по сравнению с приемом лактулозы.
Этот факт мы можем объяснить, с одной стороны, различной метаболизацией препаратов, несмотря на схожий механизм действия. Из литературы известно несколько путей брожения углеводов (глюкозы, галактозы, ксилозы и др.), из которых значимыми являются пропионовокислое и маслянокислое брожение. Лактулоза является истинным дисахаридом: утилизируется микроорганизмами кишечника, расщепляясь до моносахаров, которые подвергаются сахаролитическому брожению с выделением КЖК, газов и энергии. Это может быть представлено классическим уравнением брожения глюкозы: 34.5С6Н12О6 → 48 ацетат + 11 пропионовая к-та + 5 бутират + 23,75 СН4 + 34,25 СО2 + 10,5Н2О + энергия (25). Таким образом, к основным продуктам бактериального брожения относится уксусная кислота, в меньшей степени – пропионовая и, еще в меньшей степени, масляная кислоты. Согласно полученным в нашем исследовании результатам, изменения профиля С2- С4 кислот у пациентов на фоне лечения лактулозой, данное уравнение выдерживается, о чем свидетельствует повышение в профиле кислот, в основном, доли пропионовой кислоты. На фоне применения лактитола, который является производным дисахарида (имеет ОН-группу) отмечается смещение соотношения конечных метаболитов в сторону повышения количества масляной кислоты, что сказывается на уменьшении продукции газов.
С другой стороны, меньший процент метеоризма при лечении лактитолом может быть объяснен более высокой степенью очистки Экспортала от остаточной лактозы. Согласно спецификации Дюпон, официального производителя лактитола, содержание лактозы в препарате не превышает 0,2% [33]. При этом, содержание лактозы в различных производных препаратов лактулозы может отличаться более существенно – от 3% до 10% [34].
Таким образом, в целом мы можем констатировать более высокую клинико-метаболическую эффективность лактитола, относящим его к «полезным» и хорошо переносимым осмотическим лекарственным средствам с высокой пребиотической активностью.