Недифференцированное заболевание соединительной ткани что это такое
Дисплазия соединительной ткани
Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – это нарушение формирования соединительной ткани в момент зачатия, когда формируется генетический материал будущего плода. Это иной тип комбинации аминокислот влияющих на соединительную ткань организма. Соединительная ткань в организме присутствует по всех системах: сердечно-сосудистой, костно-мышечной, дыхательной, мочевыделительной, системы зрительных и слуховых анализаторов, нервной системе и др.
ДСТ происходит из-за генетического отклонения, при котором возникают мутации при образовании коллагена – строительного белка организма. Если он мутирует значительно, это приводит к серьезным повреждениям органов и проблемам в их функционировании.
Дисплазия соединительной ткани бывает дифференцированной и недифференцированной.
К первой относятся:
Недифференцированная ДСТ (НДСТ) – это сочетание разнообразных клинических проявлений отклонения, которые выходят за рамки вышеперечисленных генетически определяемых синдромов, которые мы рассмотрим ниже.
Синдромы ДСТ
Каждый больной дисплазией является носителем уникального дефекта, что затрудняет создание общей классификации патологий для врачей. Известно одно: нарушения в соединительной ткани при ДСТ проявляются, как правило, сразу в нескольких органах и системах организма больного и могут принимать следующие формы:
Диагностика и поддерживающие лечение
Так как ДСТ зачастую видна уже с рождения, детей с данным отклонением необходимо с самого раннего возраста регулярно обследовать у врача-педиатра и проходить диагностику у врачей по назначению.
Многим кажется, что гипермобильность и подвижность суставов – хорошая база для занятий профессиональным спортом, но здесь родителям нужно быть особенно осторожными. Ребенку с ДСТ не стоит заниматься тяжелой и легкой атлетикой, гимнастикой, фигурным катанием, играть в футбол. Необходимо следить за тем, чтобы он не выполнял упражнений на растяжение, в том числе позвоночника. Профессиональный спорт с его высокими нагрузками и нацеленностью на рекордные результаты противопоказан особенно.
Однако это не значит, что физические упражнения запрещены. Людям с дисплазией полезны физкультура или ЛФК, хореография, ОФП – как в учебных учреждениях и досуговых центрах, так и самостоятельно либо на базе медицинских центров. Полезно укреплять мышечный каркас.
Следует также обратить внимание на виды активности, которые укрепляют сердце и сосуды, например, прогулки пешком, на велосипеде и лыжах, настольный теннис, умеренная работа с тренажерами, лечебное плавание, способствующее расслаблению позвоночника. Чтобы не спровоцировать растяжения и ухудшение состояния суставов, не стоит поднимать большие тяжести.
В плане питания необходимо достаточное количество белка, витамины С, А, Е, РР, витамины группы В, кальций, фосфор, магний и другие микроэлементы. Проконсультируйтесь со специалистом, какие поливитаминные препараты можно принимать для поддержания баланса веществ.
В профессиональной деятельности людям с ДСТ желательно исключить высокие физические и эмоциональные нагрузки, вибрации (например, от инструментов), высокие температуры, радиационное и химическое воздействие.
Дисплазия соединительной ткани – не приговор, а сочетание ограничений образа жизни, к которым нужно быть внимательным людям с генетическими отклонениями. Обратитесь к специалистам, чтобы получить рекомендации для вашего здоровья.
Центр реабилитации ЭйрМЕД предлагает индивидуально разработанные комплексные программы для улучшения качества жизни людей с диагнозом «дисплазия соединительной ткани». Консультации врачей, в том числе с привлечением сторонних специалистов, помогут точно определить зоны поражения и разработать стратегию поддерживающей терапии с использованием ЛФК, массажа, при необходимости – ортезирования. Задайте вопрос по телефону: +7 (812) 407-22-69, – или через форму на сайте.
Узнать о диагностике и лечении дисплазии соединительной ткани
Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Уникальность структуры и функций соединительной ткани создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и заболеваний, вызванных генными дефектами, имеющими определенный тип наследования, либо вследствие мутагенных влияний неблагоприятных факторов внешней среды в фетальном периоде (неблагоприятная экологическая обстановка, несбалансированное питание, стрессы и др.) [1–3].
Дисплазией соединительной ткани (ДСТ) называют генетически детерминированное нарушение ее развития, характеризующееся дефектами ее основного вещества и волокон. В настоящее время среди основных причин ДСТ выделяют изменения темпов синтеза и сборки коллагена и эластина, синтез незрелого коллагена, нарушение структуры коллагеновых и эластиновых волокон вследствие их недостаточной поперечной сшивки [4]. Это свидетельствует о том, что при ДСТ дефекты соединительной ткани в своих проявлениях весьма разнообразны.
В основе указанных морфологических нарушений лежат наследственные либо врожденные мутации генов, непосредственно кодирующих соединительнотканные структуры, ферменты и их кофакторы, а также неблагоприятные факторы внешней среды. В последние годы особое внимание привлечено к патогенетической значимости дизэлементоза, в частности гипомагниемии. Иными словами, ДСТ представляет собой многоуровневый процесс, т.к. она может проявляться на генном уровне, на уровне дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне нарушения гомеостаза отдельных макро– и микроэлементов [4].
Выделяют две группы ДСТ. К первой группе относят редко встречающиеся дифференцированные дисплазии с известным генным дефектом определенного типа наследования и с четкой клинической картиной (синдромы Марфана, Элерса–Данлоса, несовершенный остеогенез и др.). Эти заболевания относятся к наследственным болезням коллагена – коллагенопатиям [1,5].
Вторую группу составляют недифференцированные ДСТ (НДСТ), наиболее часто встречающиеся в педиатрической практике. В отличие от дифференцированных дисплазий НДСТ – это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод внутриутробно. В подавляющем большинстве случаев генный дефект при НДСТ остается неустановленным. Основной характеристикой этих дисплазий является широкий спектр клинических проявлений без определенной четкой клинической картины. НДСТ – это не нозологическая единица, и места ей в МКБ–10 пока не нашлось.
Разработана классификация внешних и внутренних признаков (фенов) НДСТ [6]. Внешние признаки подразделяются на костно–скелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития. К внутренним признакам относятся диспластические изменения со стороны нервной системы, зрительного анализатора, сердечно–сосудистой системы, органов дыхания, брюшной полости (рис. 1).
Отмечено, что синдром вегетативной дистонии (ВД) формируется одним из первых и является обязательным компонентом ДСТ [1]. Симптомы вегетативной дисфункции наблюдаются уже в раннем возрасте, а в подростковом периоде отмечаются в 78% случаев НДСТ. Выраженность вегетативной дизрегуляции нарастает параллельно с клиническими проявлениями дисплазии [7]. В формировании вегетативных сдвигов при ДСТ имеют значение как генетические факторы, лежащие в основе нарушения биохимических процессов в соединительной ткани, так и формирование аномальных соединительнотканных структур, что в совокупности изменяет функциональное состояние гипоталамуса и приводит к вегетативному дисбалансу.
К особенностям ДСТ относится отсутствие или слабая выраженность фенотипических признаков дисплазии при рождении, даже в случаях дифференцированных форм. У детей с генетически детерминированным состоянием маркеры дисплазии проявляются постепенно в течение жизни [8]. С годами, особенно при неблагоприятных условиях (экологическая обстановка, питание, частые интеркуррентные заболевания, стрессы), количество диспластических признаков и степень их выраженности прогредиентно нарастают, т.к. исходные изменения гомеостаза усугубляются указанными факторами внешней среды. В первую очередь это касается гомеостаза отдельных макро– и микроэлементов, принимающих непосредственное участие в синтезе коллагена, коллагеновых и эластиновых волокон, а также в модуляции активности ферментов, определяющих скорость синтеза и качество соединительнотканных структур.
Это касается прежде всего таких макроэлементов, как магний и кальций и эссенциальных микроэлементов – меди, цинка, марганца, и условно эссенциального – бора. Среди многообразия метаболических функций указанных элементов в организме следует выделить их непосредственное участие в процессах коллагенообразования, а также в формировании, нормальном развитии скелета и поддержании его структуры [9–11].
В настоящее время доказано влияние дефицита магния на структуру соединительной и костной ткани, в частности, на коллаген, эластин, протеогликаны, коллагеновые волокна, а также на минерализацию костного матрикса. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что воздействие дефицита магния на соединительную ткань приводит к замедлению синтеза всех структурных компонентов, усилению их деградации, что значимо ухудшает механические характеристики ткани [12].
Дефицит магния не имеет патогномоничных клинических признаков. Однако полисимптомность этого состояния позволяет на основании клинической картины с большой долей вероятности заподозрить его дефицит у пациента.
Дефицит магния в течение нескольких недель может приводить к патологии сердечно–сосудистой системы, выражающейся ангиоспазмом, артериальной гипертензией, дистрофией миокарда, тахикардией, аритмией, увеличением интервала QT, склонностью к тромбозам; к психоневрологическим нарушениям, проявляющимся в виде снижения внимания, депрессии, страхов, тревожности, вегетативной дисфункции, головокружений, мигрени, нарушений сна, парестезий, мышечных судорог; висцеральные проявления дефицита включают бронхоспазм, ларингоспазм, гиперкинетические диареи, спастические запоры, пилороспазм, тошноту, рвоту, дискинезии желчевыводящих путей, диффузные абдоминальные боли.
Хронический дефицит магния в течение нескольких месяцев и более наряду с вышеуказанной симптоматикой сопровождается выраженным снижением мышечного тонуса, резкой астенизацией, соединительнотканной дисплазией и остеопенией.
Благодаря множеству клинических эффектов магний широко используется в качестве лекарственного средства при различных заболеваниях.
Общеизвестна роль кальция и магния как основных элементов, участвующих в формировании одного из видов соединительной ткани – костной ткани. Доказано, что магний значительно улучшает качество костной ткани, т.к. его содержание в скелете составляет 59% от общего содержания в организме (рис. 2). Известно, что магний непосредственно влияет на минерализацию органического костного матрикса, коллагенообразование, функциональное состояние костных клеток, обмен витамина Д, а также на рост кристаллов гидроксиапатита [13]. В целом прочность и качество структур соединительной ткани во многом зависят от наличия баланса между кальцием и магнием. При дефиците магния и нормальном либо повышенном уровне кальция возрастает активность протеолитических ферментов – металлопротеиназ – ферментов, вызывающих ремоделирование (деградацию) коллагеновых волокон, вне зависимости от причин, вызвавших аномалии в структуре соединительной ткани, что приводит к избыточной деградации соединительной ткани, следствием которой являются тяжелые клинические проявления НДСТ [4].
Гомеостаз магния и кальция в организме зависит от адсорбции элементов в кишечнике, процесса реабсорбции в почечных канальцах, гормональной регуляции и от пищевого рациона, т.к. последний является единственным источником их поступления в организм.
Магний оказывает регулирующее влияние на использование организмом кальция. Недостаточное поступление магния в организм приводит к отложению кальция не только в костях, но и в мягких тканях и различных органах. Избыточное потребление пищи, богатой магнием, нарушает усвоение кальция и вызывает усиленное его выведение [14]. Соотношение магния и кальция – основная пропорция организма, и это необходимо учитывать в рекомендациях пациенту по рациональному питанию. Количество магния в пищевом рационе должно составлять 1/3 от содержания кальция (в среднем на 1000 мг кальция 350–400 мг магния).
Проведенные в последние десятилетия фундаментальные исследования микроэлементов выявили их значимость в биохимических процессах, лежащих в основе формирования соединительной ткани. Доказано, что многие микроэлементы являются неотъемлемыми компонентами ферментных систем, от активности которых зависят метаболизм соединительной ткани, процессы синтеза и ремоделирования ее структурных компонентов [9,15,16].
Медь определяет активность фермента лизилоксидазы, участвующего в образовании поперечных сшивок цепей коллагена и/или эластина, что придает соединительнотканному матриксу зрелость, упругость и эластичные свойства. Цинк необходим для функционирования многих металлоферментов, регулирующих ремоделирование коллагена в соединительной и костной тканях. Марганец активизирует целый ряд ферментов, непосредственно участвующих в синтезе основных белков соединительной ткани – протеогликанов и коллагена, т.е. тех белков, которые определяют рост и структуру костной, хрящевой, соединительной тканей в организме [17].
Роль бора значима в процессах остеогенеза, что обусловлено его влиянием на метаболизм витамина Д, а также регуляцией активности паратиреоидного гормона, который, как известно, ответственен за обмен кальция, фосфора и магния [13].
В клиническом аспекте литературные данные, касающиеся исследования микроэлементов у детей и подростков, в основном посвящены изучению микроэлементозов при воздействии различных факторов окружающей среды, а также при дисгармоничном физическом развитии, патологии мочевой системы, хронических заболеваниях гастродуоденальной зоны, атопическом дерматите, соматовегетативных и психоневрологических расстройствах, органической патологии центральной нервной системы [18–21]. Исследования, проведенные американскими учеными, показали, что дефицит таких элементов, как медь, бор, марганец, цинк и магний ведет к росту числа костных деформаций. При этом отмечено, что за последние 10 лет частота вышеуказанной патологии увеличилась на 46,96% [22].
При литературном поиске сведений об исследовании комплекса микроэлементов, принимающих непосредственное участие в формировании структурных компонентов соединительной ткани и остеогенезе (бора, меди, марганца, цинка), при ДСТ нам встретить не удалось. Имеется лишь единичное исследование баланса отдельных микроэлементов (бора, цинка) при диспластикозависимой патологии соединительной ткани у детей [11].
Методом случайной выборки обследовано 60 детей и подростков в возрасте 9–17 лет, госпитализированных в соматическое отделение Тушинской детской городской больницы г. Москвы по поводу ВД. Обследуемые дети и подростки были разделены на две группы в зависимости от наличия НДСТ. Основную группу составили 30 пациентов с НДСТ (1 группа), группу сравнения – 30 человек, у которых признаки ДСТ отсутствовали (2 группа). Внешние и соматические признаки НДСТ у обследуемых пациентов 1–й группы приведены в таблице 1.
Проведенные нами исследования комплекса микроэлементов в волосах (бора, меди, марганца, цинка), содержания кальция в моче, минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выявили выраженные изменения в элементном гомеостазе у пациентов с НДСТ. Среднее содержание микроэлементов у пациентов 1 и 2–й групп приведено в таблице 2. Анализ полученных данных показал, что у пациентов 1–й группы имел место дисбаланс в микроэлементном статусе, который характеризовался достоверными изменениями исследуемых микроэлементов (p 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
1. Что такое коллагеноз и его симптомы
Коллагеноз представляет собой группу заболеваний, характеризующихся поражением соединительной ткани, в том числе и волокон, содержащих в своем составе коллаген. Коллагенозы относятся к группе патологий с участием тканей, богатых белком, поддерживающих на должном уровне функционирование органов и частей тела. Результатом коллагеноза становятся нарушения работы мышц, суставов и других органов, а также ухудшение состояния кожного покрова.
Симптомами коллагеноза могут быть:
Существует более 200 патологий соединительной ткани, симптомы и причины возникновения которых тесно взаимосвязаны. Попробуем разобраться с некоторыми самыми распространенными типами коллагенозов.
2. Наследственные заболевания соединительной ткани
Некоторые болезни соединительной ткани являются результатом изменений в определенных генах. Вот наиболее распространенные из них:
Данный синдром представляет собой группу заболеваний наследственного характера, отличительной особенностью которых являются гипермягкие суставы, повышенная эластичность кожи, подверженные повреждениям кровеносные сосуды, аномальный рост рубцовой ткани и синяки. Симптоматика данного синдрома может варьироваться от легкой степени до высокой. В зависимости от конкретного вида Элерса-Данло признаки этого заболевания могут включать следующее:
Врожденный буллезный эпидермолиз
Люди с данным заболеванием имеют настолько хрупкую кожу, что практически любое соприкосновение с ней сопровождается возникновением тонкостенных волдырей с серозным содержимым. Подобные пузыри могут возникнуть при ударе, падении человека на землю и даже от трения одежды на определенных участках кожи.
В зависимости от какого-либо конкретного вида врожденного буллезного эпидермолиза подвергаться неблагоприятному воздействию могут дыхательные пути, пищеварительный тракт, мочевой пузырь, мышцы или другие органы. Как правило, буллезный эпидермолиз проявляется сразу при рождении ребенка, так как сам акт родов в некоторой степени является первой механической травмой.
Клиническая картина данного заболевания характеризуется поражением большинства жизненно важных органов и систем: сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, опорно-двигательного аппарата, органов зрения и дыхания. Люди с синдромом Марфана имеет высокий рост, а также чрезмерно длинные кости и тонкие «паукообразные» пальцы ног, рук.
Среди других проблем, сопровождающих синдром Марфана, можно выделить проблемы со зрением по причине аномального размещения хрусталика глаза и расширения аорты. Синдром Марфана провоцируется мутациями в гене, который регулирует структуру белка фибриллина.
Данная патология является врожденным расстройством, характеризующимся хрупкостью костей, низкой мышечной массой. Существует несколько типов этого заболевания. Специфические симптомы несовершенного остеогенеза зависят от конкретного вида заболевания и могут включать в себя следующие признаки:
Причина возникновения данной патологии заключается в мутации генов COL1A1 и COL1A2, ответственных за коллаген типа 1, а также изменение качества протеина.
3. Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания представляют собой совокупность заболеваний, при которых под действием собственной иммунной системы происходит деформация и разрушение тканей, органов организма человека. Исследователи полагают, что это расстройство возникает у генетически восприимчивых людей. У них защитная иммунная система вырабатывает антитела, атакующие собственные ткани. К этому типу патологий можно отнести следующие заболевания.
Дерматомиозит и полимиозит
В основе этих заболеваний лежат воспалительные процессы, протекающие на фоне специфического действия иммунной системы человека. Дерматомиозит характеризуется воспалением кожного покрова, а полимиозит – мышц. Для симптоматики обоих заболеваний характерны:
При данном заболевании иммунная система атакует синовиальную оболочку – оболочку мембран, выстилающих полость суставов. В результате подобного воздействия она воспаляется, появляется боль и отечность, ощущение скованности во всем теле. Среди других симптомов ревматоидного артрита можно выделить:
Этот термин обозначает группу заболеваний из группы коллагенозов, которые характеризуются уплотнением кожи, наращиванием рубцовой ткани и повреждением внутренних органов. Эти нарушения подразделяются на две основные категории: системная и очаговая склеродермия.
Синдром Шегрена представляет собой хроническое системное заболевание, при котором атаке иммунной системы подвергается слезные и слюнные железы, а также железы слизистых оболочек. Результатом данного патологического процесса становится дисфункция данных желез с последующим уменьшением количества вырабатываемого секрета. Основными синдрома Шегрена являются сухость в глазах и во рту, а также постоянная усталость и боль в суставах.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка, поражая капилляры и соединительную ткань, оказывает отрицательное влияние на весь организм в целом. Для симптоматики красной волчанки характерны следующие признаки:
Данный термин характерен более чем для 20 различных состояний, характеризующихся воспалением стенок сосудов. Как следствие, васкулит может ухудшать кровообращения органов и других тканей организма.
Смешанное заболевание соединительной ткани – смешанный коллагеноз.
При таком коллагенозе у людей выявляются черты одновременно нескольких болезней: красной волчанки, дерматомиозита, ревматоидного артрита и т.д. Многогранные проявления этой патологии у больных проявляются по-разному: кто-то жалуется на легкие симптомы, а у кого-то могут возникнуть и серьезные осложнения, в том числе и инфекции, инсульты, почечная недостаточность и другие опасные явления.
Лечение коллагеноза зависит от множества различных факторов: типа заболевания и его симптоматики, тяжести течения болезни, а также от индивидуальных особенностей организма больного. Чаще всего меры по лечению коллагеноза помогают если не вылечить болезнь полностью, то хотя бы контролировать неприятные симптомы коллагеноза.
Недифференцированное заболевание соединительной ткани
Диагностическая неопределенность – нередкое для ревматологии явление. В других областях медицины также встречаются пациенты с клинически необъяснимыми симптомами. Некоторым из этих пациентов в конечном итоге может быть поставлен точный диагноз, у других же заболевания не могут идентифицировать на протяжении многих лет.
Ярким примером является история Сюзанны Кахалан, журналистки газеты «Нью-Йорк пост». Ее болезнь с самого начала выглядела странно: считалось, что у девушки развивается психическое заболевание. Однако результаты нейропсихологического исследования помогли установить наличие новой формы аутоиммунного энцефалита – анти-NMDA-болезни (антитела IgG к N-метил-D-аспартатному рецептору). Другой пример – пирофосфатная артропатия, которую долгие годы – до открытия Маккарти пирофосфатных кристаллов – называли псевдоподагрой. Рассмотрим с этих позиций следующие вопросы:
Около 25% больных с симптомами ЗСТ окончательный диагноз не может быть установлен при первичном обращении. Кроме того, у большинства этих пациентов диагноз не устанавливается в течение 5-10 лет наблюдения [1]. Каковы правильные диагнозы для этих пациентов? Почему это имеет значение?
Установление окончательного диагноза подразумевает определенность или уверенность в патогенезе, прогнозе, терапевтических последствиях и результатах лечения. В случае отсутствия такой уверенности преждевременная интерпретация симптомов в пользу той или иной нозологии может ограничивать клиническое мышление врача и приводить к ошибочной лечебной тактике, нанесению вреда, а иногда и к неблагоприятным юридическим последствиям. В условиях диагностической неопределенности мы выносим этим пациентам диагноз «недифференцированное системное ревматическое заболевание» или НЗСТ. Эксперты Американского колледжа ревматологов (ACR) и Европейской противоревматической лиги (EULAR) советуют: если вы точно не уверены в диагнозе конкретного пациента, вы не должны ставить окончательный диагноз без достаточных для этого оснований [16].
В условиях работы многопрофильной больницы врач-ревматолог почти всегда участвует в консилиумах по разбору тяжелых диагностически неопределенных пациентов. При этом перед ним часто возникает следующий вопрос: «Кому можно ставить диагноз НЗСТ – всем диагностически неясным пациентам или тяжелым пациентам с непонятной сыпью, температурой, повышенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) или повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ)?».
Эксперты ACR и EULAR разработали диагностические критерии, призванные помочь врачам в классификации и диагностике пациентов с ревматическими заболеваниями. Расстройства, обычно считающиеся недифференцированными системными ревматическими заболеваниями и/или синдромами перекрытия, представлены в таблице.
Диагностические критерии ACR/EULAR для НЗСТ:
Феномен Рейно является ранним симптомом системного ЗСТ у 10% больных. Самый простой метод диагностики данного феномена – проведение капилляроскопии ногтей с помощью офтальмоскопа с иммерсионным маслом. У пациентов с ФР необходимо тщательно собирать анамнез, а также проводить целенаправленный осмотр таких больных на выявление других возможных признаков НЗСТ. Кроме того, рекомендуется проводить исследование крови на антинуклеарные антитела (АНА) и криоглобулины [2]. M. Meli и соавт. [3] приводят в своей работе данные, которые показывают частоту развития и перехода ФР в системную патологию соединительной ткани и РА. Так, при обследовании 1024 пациентов с ФР у трети из них была выявлена патологическая картина в виде наличия гигантских капилляров, нерегулярной архитектуры капилляров без каких-либо серологических или клинических признаков ЗСТ, однако через 6,5 года наблюдения у 109 пациентов развилось ЗСТ. Таким образом, ФР является одним из значимых прогностических маркеров развития данного заболевания и его наличие у конкретного пациента требует внимательного динамического наблюдения для отслеживания развития других симптомов.
Полиартрит, или диффузные мигрирующие артралгии, – следующий клинический сценарий развития НЗСТ согласно критериям ACR/EULAR. Для него характерны наличие утренней скованности, ускорение СОЭ, позитивные АНА или ревматоидный фактор и достаточно хороший ответ на противовоспалительную терапию. В этом случае важно как можно раньше выделить из этой группы пациентов с ранним РА, которым могла бы быть назначена терапия базисными противовоспалительными препаратами. Доказано, что необратимые изменения могут произойти в течение первых 6 мес возникновения РА и что существует узкое окно возможностей, позволяющее оптимально применить эффективную базисную терапию. В проспективном исследовании [4] продолжительностью менее 2 лет с участием 346 пациентов с артритом, которые не соответствовали классификационным критериям для любого конкретного типа артрита, было показано, что серологическое тестирование на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) является ценным при прогнозировании прогрессирования в РА.
Кожные поражения НЗСТ не определены. Интересным фактом является сочетание кожных проявлений при НЗСТ и обнаружение антитиреоидных антител. Явления дерматита более распространены у пациентов с антитиреоидными антителами, чем у пациентов без таких аутоантител. В исследовании [5] с участием 526 пациентов с НЗСТ и антитиреоидными антителами у 47 больных наблюдался дерматит, который проявлялся эритематозными пятнами либо папулами. Кожные поражения чаще всего встречались на нижних конечностях, но наблюдались и на верхних конечностях и спине. При биопсии кожи у 15 из 47 пациентов были выявлены лимфоцитарный дерматит, поверхностные периваскулярные инфильтраты мононуклеарных воспалительных клеток, пятнистый дермальный муцин и лимфоцитарная васкулопатия.
Неспецифическая интерстициальная пневмония – ИБЛ, также известна как идиопатическая интерстициальная пневмония – может возникать в начале или после развития других системных симптомов. Гистологическая картина ИБЛ часто встречается в образцах биопсии легких у пациентов со многими ревматическими и системными заболеваниями, включая СКВ, синдром Шегрена, системный склероз и ДМ [6]. Однако у пациентов с положительными серологическими реакциями, свидетельствующими в пользу системной патологии (антисинтетаза, антитела к Scl‑70, SSA или CCP) был отмечен более благоприятный прогноз и ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, чем для интерстициальной пневмонии, не связанной с ревматическим заболеванием [7]. В связи с этим Европейское респираторное общество / Американское торакальное общество предложили для таких случаев термин «интерстициальная пневмония с аутоиммунными особенностями» [8].
К настоящему времени накоплены достаточно обширные данные в отношении дальнейшего развития и трансформации НСЗТ, в какие заболевания и через какой промежуток времени. В исследовании, которое проводилось в Северной Америке, с участием 143 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 10 лет, определенное ревматическое заболевание возникло в 29% случаев (СКВ – у 13% пациентов, системный склероз – у 15%, РА – у 3%, смешанное ЗСТ – у 3%); полная ремиссия развилась у 6% участников [9]. В исследовании венгерских ученых [10] у 665 пациентов в течение 5 лет эволюция до четко определенного аутоиммунного синдрома отмечена у 35% обследуемых (28 случаев СКВ, 26 – смешанного ЗСТ, 19 – ССД, 45 – синдрома Шегрена, 3 – ДМ/ПМ, 87 – РА и 22 – системного васкулита). 65% случаев оставались в категории НЗСТ, полная ремиссия развилась у 12% больных. В другом многоцентровом исследовании оценивалась когорта из 213 пациентов с симптомами НЗСТ на протяжении 1 года, которые затем наблюдались еще в течение 5 лет. Прогрессирование в РА или СКВ составляло 20 и 13% соответственно [11]. Авторы еще одной публикации [12] сообщают о результатах, полученных в исследовании 98 пациентов с НЗСТ, наблюдавшихся в течение 11 лет. Ученые установили, что у 62% больных оставалась НЗСТ, 24% участников вступили в ремиссию, а у 14% – развились определенные ревматические заболевания. Цитопения, наличие титра АНА >1:640, антител к центромеру и аномальная капилляроскопия ногтей были предикторами развития конкретного заболевания.
Таким образом, общий портрет пациента с НЗСТ выглядит следующим образом. Чаще всего это – женщины в возрасте 18-60 лет, с наличием субфебрилитета, кожными изменениями, поражением суставов и мышц в виде артралгий, артрита, миалгий, миозита, ФР, изменениями со стороны легких, анемией (панцитопенией), лимфаденопатией, повышенными СОЭ и СРБ и наличием иммунологических феноменов, которые могут включать АНА, антитела к dsDNA, Sm, RNP, центромеру, Ro/SSA, La/SSB, Jo‑1, Scl‑70 и PM1; ревматоидный фактор; анти-CCP.
Эксперты сходятся во мнении, что следует избегать диагностических ярлыков, если они не подтверждаются установленными критериями [14]. Клиницисты должны проявлять терпение и выдержку при неопределенности, а также помогать пациентам психологически принимать эту ситуацию. В таких случаях следует занимать выжидательную позицию, осуществляя ведение пациентов в соответствии с основными клиническими синдромами (например, артрит, интерстициальная пневмония, ФР). Вместе с тем следует осуществлять мониторинг клинических симптомов и периодически пересматривать свое видение проблемы. Конкретный диагноз может быть поставлен только когда пациент будет соответствовать классификационным критериям. На рисунке представлен алгоритм курации таких диагностически неопределенных пациентов с НЗСТ [14].
? Каковы же подходы к терапии у пациентов с НЗСТ и значит ли диагностическая неопределенность, что мы можем откладывать начало терапии?
Безусловно, нет. Пациентам следует назначать терапию в соответствии с превалирующими клиническими симптомами. Базовой терапией НЗСТ являются глюкокортикоиды, доза которых зависит от выраженности клинической симптоматики и активности заболевания. В случае наличия кожных и суставных изменений необходимо рассмотреть вопрос о назначении метотрексата в стандартных дозах 15-25 мг в неделю. При наличии ИБЛ принимается решение о назначении циклофосфана или азатиоприна. ФР также требует медикаментозной коррекции согласно действующим стандартам лечения данной патологии. Интересны также данные, полученные при изучении роли витамина D в комплексной терапии НЗСТ за счет его влияния на регуляцию соотношения Treg/Т [15].
В заключение хотелось бы отметить, что в ситуации с курацией пациентов с НЗСТ неопределенность может быть неприятной, но неоправданные действия – действительно опасными. Не следует опасаться термина «недифференцированное заболевание». Этот термин свидетельствует не о врачебной некомпетенции, а об осторожности специалиста, принявшего выжидательную тактику, его информированности о возможном развитии клинических сценариев разными путями. Такой подход способствует исключению врачебных ошибок и выбору оптимального лечения для конкретной ситуации. Такую тактику врача-клинициста лучше всего передают слова Вольтера: «Неопределенность – неудобная позиция. Но определенность – абсурдная».
Литература
1. Cervera R., Khamashta M.A., Hughes G.R. Overlap syndromes. Ann. Rheum. Dis. 1990 Nov; 49 (11): 947-948.
2. Kallenberg C.G. Early detection of connective tissue disease in patients with Raynaud’s phenomenon. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1990; 16 (1): 11.
3. Meli M., Gitzelmann G., Koppensteiner R., Amann-Vesti B.R. Predictive value of nailfold capillaroscopy in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin. Rheumatol. 2006; 25 (2): 153.
4. van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J., et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis. Rheum. 2004; 50 (3): 709.
5. Cheng W., Gilliam A.C., Castrovinci A., et al. Anti-thyroid autoantibody-associated interface dermatitis in individuals with undifferentiated connective tissue disease – an unrecognized subset of autoimmune disease? J. Rheumatol. 2007; 34 (1): 81.
6. de Lauretis A., Veeraraghavan S., Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron. Respir. Dis. 2011; 8 (1): 53-82.
7. Fischer A., West S.G., Swigris J.J., et al. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: a call for clarification. Chest, 2010; 138 (2): 251.
8. Fischer A., Antoniou K.M., Brown K.K., et al. «ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD».
9. An official European Respiratory Society / American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur. Respir. J. 2015 Oct; 46 (4): 976-87. Epub 2015 Jul 9.
10. Williams H.J., Alarcon G.S., Joks R., et al. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years: disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated CTD. J. Rheumatol. 1999; 26 (4): 816.
11. Bodolay E., Csiki Z., Szekanecz Z., et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (3): 313.
12. Alarcоn G.S., Willkens R.F., Ward J.R., et al. Early undifferentiated connective tissue disease. IV. Musculoskeletal manifestations in a large cohort of patients with undifferentiated connective tissue diseases compared with cohorts of patients with well-established connective tissue diseases: followup analyses in patients with unexplained polyarthritis and patients with rheumatoid arthritis at baseline. Arthritis. Rheum. 1996; 39 (3): 403.
13. Garcіa-Gonzаlez M., Rodrіguez-Lozano B., Bustabad S., et al. Undifferentiated connective tissue disease: predictors of evolution into definite disease. Clin. Exp. Rheumatol. 2017; 35 (5): 739. Epub 2017 Aug 2.
14. Panush R.S., Greer J.M., Morshedian K.K. What is lupus? What is not lupus? Rheum. Dis. Clin. North Am. 1993; 19 (1): 223.
15. Zold E., Szodoray P., Nakken B., et al. Аlfacalcidol treatment restores derailed immune-regulation in patients with undifferentiated connective tissue disease. Autoimmun. Rev. 2011 Jan; 10 (3): 155-62. Epub 2010 Sep 22.
16. Kelly A., Panush R.S. Diagnostic uncertainty and epistemologic humility. Clin. Rheumatol. 2017; 36 (6): 1211. Epub 2017 Apr 22.
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.