Нейропротекция плода что это
Магнезиальная терапия в акушерстве: приоритет доказательств и дифференцированного подхода к выбору препарата магния [d]
О.А. Громова
Российский сателлитный центр института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
За более чем столетний опыт применения препаратов магния в акушерстве основными причинами для назначения были и остаются невынашивание беременности и эклампсия. Говоря о применении магния при беременности не следует смешивать две проблемы – применение магния как токолитика в виде сульфата магния, хлорида магния в растворах для в/в инфузий с целью купирования ургентных ситуаций и профилактическое применение магния (перорально) для нутрициальной поддержки и рационального питания. Вряд ли можно оспаривать тот факт, что рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка. Одновременно с этим остаются чрезвычайно важными вопросы демедикации – основное направление ведения физиологической беременности. Следует помнить, что препараты магния для приёма внутрь у беременной должны лишь гармонично дополнять пищевые продукты, а не заменять их.
Современный стиль жизни включающий, как правило, высокие уровни стресса, нерациональная диета и наличие в диете большинства людей искусственных продуктов питания и напитков создали проблему хронического дефицита магния, в том числе и у беременных женщин. Упрощенное понимание фармакологии субстанций магния привело к широкомасштабным попыткам применения неорганических форм магния для компенсации дефицита этого элемента. Однако, как показали фармакокинетические исследования, неорганические формы магния (оксид, сульфат, хлорид и др.) характеризуются низкой биоусвояемостью и побочными эффектами [1,2].
Поэтому, актуальны исследования терапевтических применений органических форм магния.
Анализ исследований, соответствующих высоким требованиям доказательной медицины в отношении использования препаратов магния у беременных, был опубликован в 2002 г в базе данных Cochrane в виде аналитического обзора «Interventions for leg cramps in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1.», проведенного Young GL и Jewell D. [4] В него вошли данные пяти исследований, включавших 352 беременные женщины, которых на момент включения в исследование беспокоили судороги ног и которые применяли разнообразные медикаментозные средства, в частности сравнивалась эффективность и безопасность применения у беременных (срок беременности от 22 до 36 недель) страдающих судорогами икроножных мышц двух органических солей магния – цитрата и лактата магния с плацебо в виде сорбитола, фруктозы и декстрозы (Dahle, 1995) [5]. В исследовании достоверно показан положительный эффект применения цитрата магния и лактата магния на клинические симптомы (с помощью вопросника: длительность и частота судорог) и оценивались сывороточные уровни магния (атомная абсорбционная спектрофотометрия). В результате трехнедельной терапии получено доказательство, что магний в виде органических солей лактата магния и цитрата магния с высокой достоверностью и статистической значимостью может уменьшить и полностью купировать судороги икроножных мышц у беременных (цитрат магния и лактат магния имели преимущество перед плацебо p=0,0002). Также был показан хороший уровень безопасности применения лактата магния и цитрата магния у беременных.
Учитывалось, что дефицит магния может проявляться в виде так называемых непосредственных проявлений дефицита (судороги, ком в горле, мышечные подергивания) и отдаленных, преимущественно обменных нарушений.
Отдаленные, преимущественно обменные, нарушения. В первую очередь, они формируются под воздействием гипомагниемии в различных органах, биологических жидкостях и тканях. Происходит патологическая компартментализации (отделение, отсечение) элементов. Например, кальцификация плаценты (так называемый феномен старения плаценты), кальцификация суставов, связочного аппарата; старение кости, кальцификация атеросклеротических бляшек аорты и других сосудистых образований. Причем этот процесс потенцируется дефицитом пиридоксина, витамина В12, фолатов. Нередко встречается камнеобразование в желчных путях, в почках и мочевом пузыре, а также накопление токсичных элементов: Ni, Pb, Cd, Be, Al. К отдаленным последствиям дефицита магния относится развитие во время беременности артериальной гипертонии, в частности, у женщин с гиперальдостеронизмом. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности, диабета [2].
Общеприняты следующие рекомендации женщинам, которых беспокоят судороги икроножных мышц, особенно во время беременности.
Как было уже сказано выше, пероральная терапия препаратами органического магния (цитратом магния и лактатом магния) безопасна и эффективна при беременности. В связи с этим, терапия такими препаратами как Магне В6 (комбинация лактата магния и пиридоксина) и Магне В6 Форте приобрела особое значение во время беременности и в предродовом периоде.
Магний участвует в формировании более 500 ферментов, в том числе ферментов регулирующих каскад синтеза АТФ. Более 100 белков магнийсодержащих белков обнаружено в плаценте[6]. Mагний участвует в передаче генетической информации через продуцирование ДНК и РНК нуклеотидов.
Внутримышечное введение некоторых препаратов магния, столь широко распространенное в России, не применяется в развитых странах по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения, реальной угрозе абсцедирования. Парентеральная магнезиотерапия показана лишь в ургентных ситуациях магниевого дефицита. Обычная доза составляет 100 мг/час внутривенно капельно или с помощью автоматических шприцев в течение 4-6 часов в сутки. При эклампсии, допустимо медленное внутривенное введение 25% магния сульфата в дозе 10-20 мл. Быстрое введение магния чревато гипермагнезиемией. Парентеральная магнезиотерапия, при острой необходимости, должна проводиться лишь в стационарных условиях [7].
Максимальный лечебный эффект коррекции дефицита магния достигается при использовании потенцированных органических форм магния внутрь: Магне В6 (таблетированная и питьевая формы), Магне В6 Форте (магния цитрат с пиридоксином) и др. Если применить данные обзора библиотеки Кокрейна Young GL и Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy, Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, к существующим в РФ препаратам добавляется магний лактат, который содержится в препарате Магне В6 [11]. 1 ммоль магния соответствует 238 мг соли магния лактата. В одной таблетке Магне В6 содержится 1,97 ммоль магния. Следует отметить, что такая дозировка (6-7 таб Магне В6 или 3 табл Магне В6 Форте) нужны только в самом начале терапии судорог у беременных (1-2 недели). Уже со 2-3 недели дозу магния можно понизить до 5-7,5 ммоль (3-4 таблетки Магне В6 или на 1-2 таб Магне В6 Форте). Содержание элементного магния в безводном цитрате магния составляет 162 мг на 1 г соли, в 1 таб Магне В6 Форте содержится 100 мг магния.
Цитрат магния также используется для профилактики судорог в икроножных мышцах у беременных [11,12]. Высокая безопасность и эффективность сверхвысоких доз цитрата магния как слабительного позволяет использовать его при колоноскопии беременных. По соображениям безопасности только немногие субстанции могут использоваться для подготовки к колоноскопии в период беременности [13].
Биодоступность неорганических солей магния не превышает 5%, остальная часть магниевой неорганической соли попадает в толстый кишечник, где будучи осмотически активной субстанцией, сульфат магния, оксид магния «тянут на себя воду», в результате увеличивается кишечный транзит и резко ускоряется опорожнение кишечника.
Данные относительно применения органических солей магния (в частности цитрата магния и пиридоксина) касаются доказательных исследований в области применения магниевых препаратов для профилактики и лечения оксалатурии и уратурии у беременных. Ионы Mg 2+ поддерживают осмотический баланс: введение солей магния действует по типу слабого осмотического диуретика и дает отчетливый мочегонный эффект. При длительной терапии цитратом магния (200-250 мг солей в день, в пересчете на препарат Магне В6 Форте – 2 таб/сут) доля рецидивов камнеобразования у пациентов с оксалатными камнями снижается на 90% [14]. Терапевтическое применения магния для лечения оксалатных камней целесообразно сочетать терапией пиридоксином, который независимо от магния понижает уровни оксалатов в организме [3]. Несмотря на то, что опубликовано всего несколько исследований по применениям цитрата магния в акушерстве, данная органическая форма магния имеет очень большие перспективы применения в данной области. В первую очередь это связано с явной нефрологической направленностью препарата Магне В6 Форте на основе цитрата магния. Поэтому открывается перспектива использования цитрата магния при нефропатии беременных, гестозах, при отечной форме предменструального синдрома, а также для целевой терапии оксалатурии и уратурии во время берменности.
Описано, что в отдельных случаях из практики, применения цитрата магния даже спасает жизнь беременной и плода. Например, беременной 33 лет с синдромом Гительмана (врожденная тубулопатия, характеризующаяся гипокалиемией, гипомагнеземией, метаболическим алкалозом и гипокальциурией) был назначен цитрат магния в смеси с хлоридом калия. После назначения синдром был скомпенсирован и беременность разрешилась нормальными родами в срок [15].
Пероральный прием цитрата магния вызвает значительное снижение интактного паратгормона (iPTH) в сыворотке крови (р
Современные подходы к нейропротекции в неонатологии
Резервы диагностики и терапии родовых травм у новорожденных
По данным ВОЗ, в мире отмечается сокращение уровня детской смертности. Первоочередной особенностью перинатальной смертности является высокая зависимость от медико-организационных факторов, суть которых заключается в максимальном приближении высококвалифицированной медицинской помощи к первым минутам жизни новорожденных, профилактике критических состояний на основе мониторинговой информации о течении процессов дезадаптации к постнатальной жизни, разработке и внедрении стандартных протоколов диагностики и терапии критических состояний у новорожденных на основе современных технологий, технизации и в то же время гуманизации интра- и неонатальной помощи.
В настоящее время акушерские пособия в родах (потягивание за головку с целью выведения плечиков и пр.) являются одной из причин родовых травм. Прижизненная объективная диагностика травм ЦНС сопряжена с трудностями на всех этапах неонатального наблюдения. Объективными причинами к тому являются отсутствие единых критериев и возможности использовать современные методы диагностики, в частности УЗИ с функцией цветного допплеровского картирования, сочетание родовой травмы с другими конкурирующими тяжелыми заболеваниями в силу топической близости жизненно важных центров и незрелости стриарной системы. К субъективным причинам, искажающим истинную частоту родовых травм ЦНС у новорожденных, следует отнести как неполную информацию о течении родов и психологическое сопротивление постановке данного диагноза, так и недооценку или переоценку неонатологами известных факторов риска и неврологического статуса новорожденного.
В механизме повреждения травматического характера ведущая роль принадлежит нарушению кровообращения в бассейне позвоночных артерий с развитием ишемии в области ствола мозга, мозжечка и шейного отдела спинного мозга.
Наиболее перспективным направлением ранней диагностики церебральных нарушений у новорожденных является иммунохимическое определение нейронспецифических белков (НСБ), координирующих морфофункциональное развитие мозга анте- и постнатально, в крови и ликворе. Являясь сильными иммуногенами, НСБ инициируют процессы аутосенсибилизации и приводят к усилению повреждения мозга.
Уровень нейронспецифичной енолазы (НСЕ) в сыворотке крови и в ликворе позволяет дифференцировать заболевания с надежностью более 95%, отсюда и включение его в алгоритм дифференциальной диагностики респираторного дистресс-синдрома (РДС) (см. рисунок), чтобы определиться, вводить сурфактант или нет (у недоношенных новорожденных).
Если мы будем определять биохимические маркеры, в частности мелатонин как вещество, ликвидирующее нейроэндокринный десинхроноз, то у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде динамика изменения содержания мелатонина в крови показывает, как организм стремится погасить стресс нарушения гемоликвородинамики. Дети, которые перенесли тяжелую гипоксию, не могут компенсировать свое патологическое состояние, что отражает низкий уровень мелатонина.
В Украине до недавнего времени 60% палат интенсивной терапии составляли дети доношенные, крупновесные. Проводя работу по диагностике деструктивных гипоксических поражений мозга, основанной на комплексной оценке данных НСГ- и ЭЭГ-мониторинга, биохимических показателей обмена циклических нуклеотидов, пуринов, ксантинов, НСЕ у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС в раннем неонатальном периоде, мы создали программу, согласно которой можно выявлять деструктивные изменения ЦНС и прогнозировать в 85% случаев исход заболевания. Знание, будет формировать ребенок деструкцию или нет, важно для того, чтобы вовремя назначить лечение.
Перечень основных групп препаратов всегда вызывает большие сомнения, что назначить. С одной стороны, мы исповедуем гуманизацию интенсивной терапии детей, находящихся в критических состояниях, а с другой – нужно сохранить мозг. Первичная реанимация, проведенная правильно в первые 2-4 часа жизни, сказывается на итогах инвалидизации в снижении тяжести поражений мозга. У ребенка, который находится в критическом состоянии, возникают полиорганные проблемы. И потому особую трудность составляет проблема дозирования и способов доставки фармакологических препаратов в узких границах терапевтического окна.
На сегодня основными направлениями нейропротекции являются использование специфических нейропротективных препаратов как антенатально, так и постнатально и совершенствование технологий выхаживания.
Наш опыт применения Кортексина позволяет рекомендовать этот препарат в комплексной терапии новорожденных с натальными цереброспинальными травмами. Почему мы выбрали этот препарат? Кортексин – это комплекс нейропептидов, которые обладают тканеспецифическим, многофункциональным действием на нервную систему, он способствует метаболической регуляции, нейропротекции, нейротрофической активности. Полученные результаты (анализ средней удвоенной амплитуды ЭЭГ до и после применения препарата, анализ медианной частоты) показали, что Кортексин оказывает очень хорошее нейропротективное действие. Количество судорожного синдрома у получавших Кортексин снизилось на 30%, продолжительность искусственной вентиляции легких уменьшилась примерно в 2,2 раза и нахождение в отделении интенсивной терапии также уменьшилось примерно на 40%. Мы разделяем мнение о положительном опыте применения Кортексина в неонатальной практике, которое высказывали российские мэтры, также изучавшие и успешно использовавшие этот препарат в своей научной и клинической практике.
Нейрореабилитация острого периода перинатальной и церебральной патологии
Актуальность проблемы перинатальной энцефалопатии (ПЭП) обусловлена быстрыми темпами прироста болезней нервной системы в детском возрасте. По данным ВОЗ, 10% детского населения имеют нервно-психические расстройства, из них 80% – ПЭП, которая составляет 40% в структуре детской инвалидизации. С диагнозом ПЭП в России наблюдается до 15% детей первого года жизни. И даже при средней тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в 20-30% случаев у детей отмечаются долгосрочные осложнения, в 10-15% случаев в дальнейшем имеются значительные трудности в обучении.
В структуре перинатальных повреждений ЦНС ГИЭ занимает около 70% и сопровождает все критические состояния у новорожденных. Этиология ГИЭ включает антенатальные факторы, которые играют определяющую роль; смешанные причины составляют четверть случаев ГИЭ, и 2% приходится на так называемые неизвестные причины. ГИЭ запускается дефицитом кислорода, но непосредственными факторами, повреждающими мозг ребенка, являются продукты извращенного метаболизма. Иными словами, ГИЭ называют метаболической катастрофой мозга. Другая составляющая, которая определяет развитие этой формы поражения ЦНС у детей, – цереброваскулярные расстройства и нарушения механизма регуляции мозгового кровообращения.
Мозговой кровоток ребенка во многом определяется показателями системы гемодинамики. В этой связи к факторам, которые приводят к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела, является высокая, стимулированная осмотром или манипуляциями, активность. Поэтому техника минимальных прикосновений и минимальной интервенции, которую мы применяем в выхаживании таких детей, является чрезвычайно важной. Помимо этого продленная искусственная вентиляция легких в жестких режимах, гипотермия, синдром системного воспалительного ответа, который сопровождает генерализованные инфекции, перинатальная гипоксия, асфиксия, травматичные роды и еще целый ряд других обстоятельств и факторов приводят к развитию неонатальной ишемии мозга.
Формы ГИЭ сегодня довольно хорошо известны – это селективный нейрональный некроз, повреждение базальных ганглиев и таламуса, парасагиттальное церебральное повреждение, перивентрикулярная лейкомаляция, фокальный и мультифокальный некроз. Что касается особенностей ГИЭ у новорожденных, то уже к 1-2-недельному возрасту в зоне перенесенного инфаркта могут формироваться достаточно агрессивные порэнцефалические кисты, и в этих ситуациях приходится часто проводить дифференциальную диагностику с некротическим энцефалитом, который обусловлен течением герпетической инфекции. Мелкие глиальные рубцы формируются в зоны кистозной дегенерации.
Работа, которая была выполнена в 2006 г. Л.А. Плехановым, отражает масштаб нейрональной катастрофы, которая формируется при ГИЭ: уже к концу первых суток жизни около 10% нейроцитов находятся в состоянии апоптоза и некроза, а критическое преобладание поврежденных нейроцитов над нормальными происходит на 8-9 сутки. При апоптозе речь идет о растянутой по времени «запрограммированной» смерти нейрона. Однако апоптоз имеет обратимые этапы, поэтому фармакологически оправданы вмешательства в процессы его регуляции и модификацию нейродегенеративных процессов у ребенка.
Современные принципы ранней реабилитации перинатальной патологии ЦНС исходят из необходимости так называемого опережающего лечения. Проще предупредить, нежели потом справляться с теми морфологическими изменениями, которые имеются у детей при ГИЭ, при нарушении механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения.
Чрезвычайно важна в организации подхода к лечению больных в остром периоде перинатального поражения ЦНС индивидуализация терапии с учетом характера и степени тяжести основной и сопутствующей патологии, степени зрелости ребенка и конституционально-генетических особенностей. Мы обязаны оценить ПЭП с позиций целостности организма, т.е., может быть, даже в большей степени заниматься в остром периоде коррекцией не столько неврологических расстройств, сколько нейросоматических нарушений. Начинать, конечно, нужно с обеспечения стандартов выхаживания детей: тщательное наблюдение и контроль, мониторирование витальных функций, электролитного состава крови (у детей с поражением ЦНС, а особенно у детей с экстремально низкой массой тела присутствует так называемый синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, который является одним из факторов, определяющих либо способствующих прогрессированию отека головного мозга), создание оптимального микроклимата и комфорта, питание, обеспечивающее потребности (недоношенный ребенок должен прибавлять в массе соответственно тем характеристикам, которые имеются во внутриутробном периоде развития) и гуманизация инвазивных методов обследования и лечения.
Контакт в диаде мать–дитя, уже позже метод кенгуру и тактильно-кинетическая стимуляция должны быть обеспечены, для чего необходимо, чтобы существовал допуск родителей в отделение реанимации или в отделение, где пребывает ребенок.
В комплексе с немедикаментозными мероприятиями обязательна медикаментозная терапия. Вазоактивные препараты могут применяться с большой осторожностью в остром периоде. Могут использоваться модуляторы синаптической проводимости, если в этом есть необходимость, оправдано и безопасно применение антиоксидантов, антигипоксантов, метаболиты и поливитаминные комплексы также применимы в терапии церебральных повреждений. Из нейропротективных препаратов в РФ накоплен хороший опыт применения пептидных регуляторов, в частности Кортексина.
Этот препарат изучался различными исследователями независимо друг от друга. Было доказано, что пептидам принадлежит основная роль в регуляции многих функций организма (Ашмарин И.П.). Нейротрофические механизмы пептидов обеспечиваются их влиянием на металлолигандный гомеостаз в нервной системе (Громова О.А., 2000), участием в трансдукции сигнала фактора роста нервов, что ведет к формированию новых отростков у нейронов (Скворцов И.А., 2003).
Воздействие препарата Кортексин на механизм апоптоза через контроль экспрессии генов и синтеза белка в клетках и опосредовано через снижение токсических эффектов нейротропных веществ, антиоксидантное действие, влияние на биоэлектрическую активность головного мозга осуществляется и на отек головного мозга, который является важной морфологической составляющей при остром периоде церебрального повреждения.
Исследование, проведенное в Новосибирске Г.П. Правдухиной, А.П. Скоромец (2009) у доношенных новорожденных с ГИЭ, которым проводилась комплексная терапия критического состояния с применением препарата Кортексин, продемонстрировало значимое улучшение исходов энцефалопатии у детей к первому году жизни в группе Кортексина по сравнению со стандартной терапией – компенсации неврологических синдромов удается достигать в 90% случаев, а при тяжелых степенях поражения – в 76% случаев.
Современные принципы фармакотерапии перинатальных поражений нервной системы и их последствий
Перинатальные поражения нервной системы представляют собой большую гетерогенную группу патологических состояний, которые объединены между собой временем воздействия неблагоприятного фактора на плод и новорожденного (22 неделя внутриутробного развития – первые 7 дней после рождения) и сходной клинической картиной. По данным Центра здоровья детей РАМН, в РФ каждый третий ребенок имеет те или иные неврологические нарушения, причем 80% нервно-психических заболеваний корнями уходят в перинатальный период.
Причины перинатальных поражений кроются в гипоксических (по данным мировой статистики, составляют 60%), инфекционных (20%), травматических (родовая травма, 15%) и дисметаболических или токсикометаболических (5%) факторах. Последние представляют актуальную проблему (особенно такие, как билирубиновые поражения мозга и гипогликемия, которая вызывает необратимые деструктивные изменения в мозге новорожденного ребенка, особенно недоношенного, в течение 24 часов, приводящие к тяжелой инвалидизации пациента).
Основными причинами перинатальной гипоксии являются нарушение газообмена в системе мать–плацента–плод, постнатальная дыхательная недостаточность. Комплекс факторов, которые нарушают поступление кислорода в мозг плода и мозг новорожденного ребенка, вызывают следующий за этим каскад различных патофизиологических нарушений. Ведущим звеном выступает снижение мозгового кровотока и содержания кислорода в крови. Следующее за этим развитие отека, набухание мембран нейронов, накопление в зоне ишемии молочной кислоты, продуктов перекисного окисления и так далее – все это усиливает проницаемость через клеточные мембраны воды, натрия, хлора, кальция, которые, оказываясь в клетке, разрушают лизосомы, а лизосомальные ферменты вызывают нейрональный некроз.
Ведущим нарушением в структуре неврологических синдромов являются неонатальные судороги в связи с особой организацией нервной системы новорожденного. Олигосинаптизация, высокая гидрофильность мозга, незрелость ГАМК-рецепторов на мембране нейронов, феномен эксайтотоксичности, выброс глютамата, фолатов, аспартата приводит к деполяризация клеточных мембран и развитию судорожной реактивности нервной клетки. В основе всех неврологических проявлений (возбуждение, угнетение, внутричерепная гипертензия, судороги, кома) лежит универсальная реакция мозга – отек, поэтому одно из основных направлений в лечении перинатальных поражений и профилактике нарушений – это борьба с отеком мозга.
Задача врача – не только сохранить жизнь ребенку, но и обеспечить качество его здоровья в дальнейшем. Возрастной диапазон до 3 лет наиболее благоприятен для проведения комплексных терапевтических и коррекционных мероприятий.
Основной принцип современной церебропротекторной терапии при перинатальных поражениях нервной системы заключается в точном, адресном назначении препаратов с учетом знания этапа перинатального поражения нервной системы и сути происходящих в ней изменений.
В острый период важна борьба с отеком мозга, коррекция метаболических расстройств. А в дальнейшем наступает репарация процесса, и тогда назначают ноотропные препараты, питающие нервную клетку. Широко, активно применяются в лечении перинатальных поражений нервной системы в раннем возрасте и их последствий производные ГАМК, пептиды и аминокислоты, среди них Кортексин – нейропептидный препарат, которому принадлежит немаловажная роль в детской неврологии, метаболические производные и комбинированные ноотропы.