Нифедипин или допегит при беременности что лучше
Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Нифедипин или допегит при беременности что лучше
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
Антигипертензивная терапия у беременных
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(6): 33-40
Макаров О. В., Волкова Е. В., Винокурова И. Н. Антигипертензивная терапия у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(6):33-40.
Makarov O V, Volkova E V, Vinokurova I N. Antihypertensive therapy in pregnant women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11(6):33-40.
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
В обзорной статье подчеркнуто, что в настоящее время не существует единых стандартов антигипертензивной терапии у беременных. Считают, что антигипертензивная терапия обеспечивает надежный контроль артериального давления (АД), способствует пролонгированию беременности и снижает материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность. В то же время неадекватная антигипертензивная терапия или неправильный подбор дозы препаратов может привести к снижению АД, что может повлечь за собой нарушение маточно-плацентарного кровообращения и гемодинамики плода. При назначении антигипертензивной терапии контроль за ее эффективностью необходимо осуществлять не только по уровню АД, но и по изменению кровотока в маточно-плацентарном комплексе.
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) беременных занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины. Она является составной частью как минимум двух чрезвычайно остро стоящих медико-социальных проблем: АГ в целом в популяции и репродуктивного здоровья нации в частности. В настоящее время у женщин наблюдается рост распространенности болезней репродуктивной системы и соматической патологии, которые во многом определяют увеличение числа осложнений во время беременности и родов.
Уровень АД при нормально протекающей беременности является достаточно стабильным показателем гемодинамики, характеризуется некоторым снижением в первой ее половине с последующим перед родами восстановлением до исходного. По данным Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко [24], в группу риска, в которой вероятность развития АГ чрезвычайно велика, и в связи с этим нуждающуюся в динамическом наблюдении, попадают беременные с повышенным нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.).
Диагностика АГ в период беременности основана на общепринятых в современной терапевтической практике критериях. Критерием АГ у беременных принято считать повышение АД до 140/90 мм рт.ст. и более, измеренного, по крайней мере, 2 раза с интервалом 4-6 ч, или однократный подъем систолического АД (АДс) до 170 мм рт.ст. и (или) диастолического АД (АДд) до 100-110 мм рт.ст. [9, 10, 19, 27, 46, 56]. Диагноз АГ при беременности устанавливается с помощью сравнения с величинами АД, выявленными до наступления беременности или до 16 нед гестации [53].
Результаты отечественных и зарубежных исследований подтверждают, что ПЭ является осложнением беременности, прогрессирующим с увеличением срока гестации и требующим досрочного родоразрешения по состоянию беременной, что ведет к рождению глубоко недоношенных детей, увеличивая перинатальную заболеваемость и смертность [37, 50, 52, 53, 58].
Беременные, страдающие ХАГ, в частности гипертонической болезнью (ГБ), имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентками, беременность которых осложнилась преэклампсией. Хроническое повышение АД, не приводящее к поражению органов-мишеней, при стабильных уровнях, как правило, оказывает значительно меньшее выраженное отрицательное влияние на состояние беременной и плода, чем ПЭ. Как утверждают большинство авторов, в данном случае степень тяжести и стадия ГБ будут оказывать основное влияние на течение беременности и родов [9, 10, 29, 37, 48].
Таким образом, дифференцированный подход к ведению беременных с ПЭ и ХАГ необходим, так как позволяет пролонгировать беременность у пациенток с АГ. Адекватное ведение беременных данной группы позволяет снизить частоту развития осложнений и улучшить постнатальные исходы у них [3, 9, 10].
Большинство исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом, оставляют целый ряд нерешенных вопросов в отношении тактики ведения беременных с АГ. При принятии решения о начале антигипертензивной терапии у беременных необходимо определить форму АГ, степень ее тяжести, потенциальный риск поражения органов-мишеней и наличие или отсутствие предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы [23, 28, 51, 55].
До сих пор не существует единых стандартов антигипертензивной терапии у беременных. С одной стороны, это связано с отсутствием достаточной доказательной базы по эффективности и безопасности антигипертензивной терапии в период гестации и лактации. С другой стороны, этические нормы являются препятствием для проведения крупных клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у беременных.
Ряд авторов считают, что антигипертензивная терапия обеспечивает надежный контроль АД, возможно, препятствуя присоединению (нарастанию) тяжести ПЭ, тем самым увеличивает срок пролонгирования беременности и снижает материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность [44, 54, 60].
По данным Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко [24], терапия зависит от гестационного срока, наличия дополнительных факторов риска у матери или плода. При неосложненном течении АГ I и II стадии возможно ограничиться рядом немедикаментозных мероприятий, прежде всего организацией лечебно-охранительного режима. Фармакотерапия антигипертензивными препаратами показана при АД 150/95 мм рт.ст. и выше. При наличии у матери с ХАГ поражения органов-мишеней или тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогноз, а также при присоединении ПЭ либо при раннем, до 28-й недели беременности развитии ГАГ, антигипертензивные препараты назначают при АД 140/90 мм рт. ст. и выше.
У беременных с тяжелой ХАГ в I триместре без проведения антигипертензивной терапии в 50% случаев наблюдается потеря беременности, отмечается значительная материнская летальность [24]. Антигипертензивная терапия снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у беременной, однако многоцентровые клинические исследования не доказали, что лекарственная терапия при ГБ предупреждает развитие ПЭ [24].
Ряд зарубежных авторов, в том числе Американское общество акушеров и гинекологов [30], считают, что начинать антигипертензивную терапию у беременных необходимо при уровне АДд ≥ 105 мм рт.ст. [56].
Европейское общество гипертензии и Комитет экспертов Европейского общества кардиологов (2003) рекомендуют следующие критерии назначения антигипертензивной терапии беременным [66]:
— с любой формой ПЭ при уровне АДс 140 и/или АДд 90 мм рт.ст.;
— при ХАГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, вторичных гипертензиях и ГАГ критерием назначения антигипертензивной терапии является АДс 150 и/или АДд 95 мм рт.ст.;
— при ХАГ, не сопровождающейся поражением органов-мишеней, антигипертензивную терапию начинают при АДс 160 и АДд 110 мм рт.ст.
K. Coppage и B. Sibai [35] считают, что целесообразно стабилизировать среднее АД (среднее АД = АДд+(АДс–АДд)/3 мм рт.ст.) на уровне от 105 до 126 мм рт.ст., при этом АДд не должно быть выше 105 мм рт.ст. [56].
По данным В.Н. Серова [19], J. Delmis [36], M. Caetano и соавт. [34], нецелесообразно снижать АДд до менее 90 мм рт.ст. и избегать медикаментозную гипотонию, так как это может привести к срыву ауторегуляции мозгового кровообращения, ишемии внутренних органов, в том числе плаценты [36, 56]. По данным М.А. Репиной [15], падение АДд до 60-70 мм рт.ст. у беременных с АГ значительно повышает риск гибели плода.
Согласно седьмому докладу Объединенного национального комитета по предотвращению, обнаружению, оценке и лечению «высокого АД» [61], не существует убедительных данных о преимуществах проведения антигипертензивной терапии у женщин с мягкой АГ (АД = 140-159/90-99 мм рт.ст.), поскольку частота развития таких осложнений, как отслойка плаценты, присоединение ПЭ, гипертоническая энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения встречается крайне редко. В этой группе необходимо использовать немедикаментозные способы лечения [9, 10, 29, 36, 40, 56, 61, 63].
Спектр антигипертензивных лекарственных средств, возможных для использования во время беременности, ограничен. Препараты, применяемые при беременности, должны быть безопасными для эмбриона и плода, не должны существенно влиять на нормальное течение беременности и родов и отрицательно влиять на процесс адаптации новорожденного.
В Российской Федерации при беременности разрешено использование следующих антигипертензивных препаратов (приказ Минздравсоцразвития РФ от 10.04.2006 г. № 267) [8, 12, 14, 16]:
Выраженная и стойкая гипотензия является результатом снижения сердечного выброса, уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и общего периферического сопротивления сосудов, в том числе сосудов почек.
Мнения относительно безопасности и эффективности блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении АГ в период беременности неоднозначны. Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями обращает внимание, что при использовании блокаторов кальциевых каналов при АГ в период беременности не отмечено ни отрицательного влияния, ни позитивного воздействия на прогноз беременности и родов. По этой причине ряд авторов рекомендуют использовать блокаторы кальциевых каналов для лечения беременных с острой и хронической АГ в тех случаях, когда они рефрактерны к терапии метилдопой или β-адреноблокаторами либо существуют противопоказания к использованию указанных препаратов. В то же время в рекомендациях Европейского общества гинекологов и Европейского общества кардиологов [66] блокаторы кальциевых каналов представлены как препараты второго ряда. Авторами документа отмечено, что в лечении АГ беременных блокаторы кальциевых каналов, вероятно, более эффективны, чем β-адреноблокаторы. Существует настороженность по поводу потенциального риска тератогенных эффектов блокаторов кальциевых каналов, так как кальций активно участвует в процессах органогенеза. В эксперименте дилтиазем вызывал тератогенный эффект и индуцировал выкидыши. Однако в клинических исследованиях не выявлено повышения частоты развития врожденных аномалий на фоне терапии блокаторами кальциевых каналов. Данные небольшого ретроспективного исследования показали, что нифедипин и верапамил не вызывали повышения частоты развития врожденных аномалий у детей, матери которых принимали препарат в I триместре беременности. Многоцентровое проспективное когортное исследование, результаты которого были опубликованы в 1996 г., подтвердило отсутствие тератогенного эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов в I триместре беременности.
К настоящему времени опубликовано много сообщений об эффектах β-адреноблокаторов при лечении АГ в период беременности, и в большинстве из них указывается на успешное использование препаратов этой группы. Данные нескольких рандомизированных клинических исследований в целом свидетельствуют, что β-адреноблокаторы эффективны и безопасны в качестве антигипертензивной терапии АГ беременных. Существует, однако, мнение, что назначенные в ранние сроки беременности β-адреноблокаторы, особенно атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. В то же время в плацебо-контролируемом исследовании при применении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода. Результаты метаанализа по сравнительному изучению β-адреноблокаторов и метилдопы (13 клинических исследований) свидетельствуют о сопоставимости препаратов как в отношении эффективности, так и безопасности [42].
Антигипертензивные препараты влияют не только на беременную, но и на плод и, к сожалению, не всегда благоприятно. Все антигипертензивные препараты в той или иной степени проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и/или дальнейшее развитие ребенка [33, 40, 46, 47, 55, 56, 64].
Согласно крупному многоцентровому исследованию, опубликованному в New England Journal of Medicine в 2006 г. у детей, рожденных от матерей, которые принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в I триместре беременности, повышен риск развития врожденных пороков. Препараты этой группы уже запрещены для использования во II и III триместрах беременности в связи с высоким риском задержки развития плода, развития маловодия, костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа и укорочением конечностей, респираторного дистресс-синдрома, гипотензии, гипоплазии легких, дисгенезии почек, острой почечной недостаточности и гибели плода или новорожденного. Данные исследования являются первым свидетельством тератогенного эффекта ИАПФ при их приеме во время I триместра беременности, который считался безопасным. Это делает нежелательным назначение ИАПФ женщинам детородного возраста. В инструкции к препаратам данной группы отмечено, что их прием должен быть прекращен, как только установлена беременность.
β-адреноблокаторы, в частности атенолол, оказывают выраженное воздействие на маточно-плацентарный кровоток и гемодинамику плода [51]. В США и Европе было проведено несколько рандомизированных исследований, показавших, что применение атенолола у беременных с ГБ при зачатии и/или в I триместре беременности приводит к задержке роста плода, однако этого не отмечено при назначении блокаторов кальциевых каналов. Следует отметить, что в этих же исследованиях не был выявлен синдром задержки роста плода у беременных с ГБ, не получавших антигипертензивные препараты [32, 53, 56].
Зарубежные и отечественные клинические исследователи не выявили повышения частоты развития врожденных аномалий у беременных с ГБ, получавших центральные вазодилататоры (метилдопа) или блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) во время беременности, включая I триместр [5, 26, 31, 32, 39, 41, 43, 45, 62, 64].
Однако согласно рандомизированному исследованию, проведенному D. Hall и соавт. [43], резкое снижение АД на фоне приема нифедипина или клонидина может приводить к значительному снижению притока крови к межворсинчатому пространству и, тем самым, к развитию острой или усугублению хронической плацентарной недостаточности [18, 34, 36].
Лечение клонидином не следует прекращать внезапно, так как это может привести к развитию гипертонического криза (синдром отмены). Перед отменой клонидина необходимо в течение 7-10 дней постепенно понижать дозы. При развитии синдрома отмены надо сразу вернуться к приему клонидина и в дальнейшем отменять его постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами. Кроме того, длительный прием клонидина может привести к гипертензивному кризу у новорожденного по типу синдрома отмены, что проявляется грубой неврологической симптоматикой, схожей с таковой при травматическом повреждении ЦНС [29].
Было установлено, что задержка развития плода обусловлена не эффектом, специфичным для β-адреноблокаторов, а выраженной гипотензией, возникающей в ходе терапии любым антигипертензивным препаратом [49, 63].
В настоящее время ведется дискуссия о снижении или даже отмене дозы антигипертензивных препаратов, используемых до беременности, ввиду негативного влияния на плод [9, 10, 25, 59].
Известно, что на фоне беременности центральная и периферическая гемодинамика претерпевают целый ряд изменений. Появляется незначительная тахикардия, увеличивается минутный объем крови. Это обусловлено появлением «третьего круга кровообращения»: матка-плацента-плод, в котором необходимо поддерживать адекватный кровоток [1].
Подобная динамика АД характерна и для женщин, страдающих ХАГ: в I триместре АД остается практически на исходном уровне, постепенно снижается и достигает своего минимума во II триместре, в III триместре АД снова поднимается, что часто расценивается как признак ПЭ [29]. Учитывая изложенное, необходимо учитывать, что назначение антигипертензивных препаратов может привести к значительному снижению АД у беременных с ХАГ, что приведет к нарушению маточно-плацентарной перфузии.
Антигипертензивные препараты не следует назначать с 3-й по 12-ю неделю беременности (период органогенеза плода), за исключением случаев, когда существует угроза жизни беременной. Цифры АД ≥ 170 /110 мм рт. ст. являются общепризнанным критерием риска инсульта или эклампсии. Целесообразность лечения при более низком АД является спорной [14].
Повышение АД может быть проявлением компенсаторных реакций организма при ГБ и направлено на усиление притока крови к межворсинчатому пространству, что возможно обусловлено формированием плаценты в неблагоприятных условиях, а именно на фоне высокого АД, т.е. наличием плацентарной недостаточности [9, 10].
Неадекватное назначение антигипертензивной терапии или неправильный подбор дозы препаратов может привести к снижению АД, что повлечет за собой тканевую ишемию, нарушение маточно-плацентарного кровообращения и гемодинамики плода, формирование или усугубление плацентарной недостаточности и вызовет задержку роста плода, что приведет к повышению перинатальной заболеваемости и смертности [11, 13, 45, 63].
О.В. Макаров и соавт. [10], считают, что контроль за эффективностью антигипертензивной терапии необходимо осуществлять не только с помощью оценки уровня АД, но и с помощью допплеровского исследования, отражающего характер кровотока в маточно-плацентарном комплексе. В своих исследованиях авторы показали, что при нарушении кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с ХАГ, получающих антигипертензивную терапию, а именно при уровне систоло-диастолического отношения (СДО) в маточных артериях ≥2,4 и/или СДО в артерии пуповины ≥3,0 дозу антигипертензивных препаратов необходимо корригировать, если это не угрожает состоянию беременной. При повышении АД>155/99 мм рт.ст. следует проводить антигипертензивную терапию.
При нарушении кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с ПЭ необходимо своевременно решать вопрос о досрочном родоразрешении (приоритетная справка на получение патента на изобретение «Способ коррекции дозы антигипертензивных препаратов у беременных с артериальной гипертензией», регистрационный номер 115435/14(021068) от 12.03.2009 г.).
Можно предположить, что изменения гемодинамики плода при неадекватной агрессивной антигипертензивной терапии, приводящей к значительному снижению АД, подобны таковым при АГ у беременных, при которой происходят значительные изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики плода, практически аналогичные изменениям при хронической внутриутробной гипоксии [21].
Таким образом, проблема АГ во время беременности остается актуальной и нерешенной. Если при ПЭ единственным патогенетически обоснованным методом лечения является родоразрешение, то при ХАГ пролонгирование беременности возможно при адекватном ведении и рациональной терапии. При назначении антигипертензивной терапии контроль за ее эффективностью необходимо осуществлять не только по уровню адекватности снижения АД, но и по сохранению на должном уровне маточно-плацентарной перфузии. Поиск критериев назначения антигипертензивной терапии у беременных с различными формами АГ, ее положительной и отрицательной сторон, влияния на беременную и плод являются одним из основных вопросов в современном акушерстве и кардиологии.
Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против
Опубликовано в журнале:
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(2)
Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева
Российский государственный медицинский университет Росздрава. Москва, Россия
Calcium antagonist nifedipine in treating pregnant women with arterial hypertension: pro and contra
N.K. Runikhina, B.Ya. Bart, O.N. Tkacheva
Russian State Medical University, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia Антагонист кальция нифедипин является антигипертензивным и антиангинальным препаратом, обладает вазодилатирующим действием и широко используется в кардиологической практике. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями 2003 и ВНОК 2003, нифедипин может быть применен при гипертензивных состояниях в период беременности. Опыт использования препарата в качестве антигипертензивного и токолитического средства у беременных положительный. Безопасность нифедипина в III триместре не вызывает сомнения в связи с достаточным количеством наблюдений; тератогенные и эмбриотокстические проявления в первой половине беременности не находят клинического подтверждения. Нифедипин при назначении per os эффективно снижает кризовое повышение АД. Регулярное применение препарата при гипертензивных состояниях во время беременности позволяет контролировать уровень АД, препятствует резкому его повышению.
Ключевые слова: гипертензивные состояния, беременность, нифедипин.
Calcium antagonist nifedipine, an antihypertensive and anti-anginal medication with vasodilating action, is widely used in cardiology practice. According to the recommendations on cardiovascular disease management in pregnancy, by the European Society of Cardiology (2003) and Society of Cardiology of the Russian Federation (2003), nifedipine could be used for hypertension treatment in pregnancy. Positive experience of nifedipine use as an anti-hypertensive and tocolytic agent has been obtained. The medication has been proved as safe in III pregnancy trimester; its teratogenic and embryotoxic effects in the first pregnancy half have not been confirmed in clinical practice. Oral nifedipine effectively reduces increased blood pressure (BP) in hypertensive crises. Regular nifedip-ine therapy in pregnancy-associated hypertension facilitates effective BP control and prevents hypertensive crises.
Key words: Hypertensive states, pregnancy, nifedipine.
Артериальная гипертония (АГ) при беременности встречается у 5-15% женщин и существенно осложняет ее прогноз; она является основной причиной материнской смертности, преждевременных родов, перинатальных потерь и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин. Выделяют два принципиально разных по патогенезу варианта АГ: хроническую АГ и гестационную. Первый вариант включает АГ любой этиологии, которая наблюдалась у женщины до беременности либо была диагностирована до 20 недели ее развития. Гестационная АГ индуцируется беременностью, развивается во второй половине (после 20 недели гестации), характеризуется нарушением полиорганной перфузии и при прогрессировании может трансформироваться в наиболее тяжелые осложнения беременности – преэклампсию: гестационная АГ и протеинурия, и эклампсию с присоединением судорог. У беременных с АГ примерно в 30% случаев диагностируется хроническая А Г, гестационная АГ и преэклампсия – эклампсия в 70% [14,17]. Хроническая АГ наблюдалась у 72% женщин с повышенным АД после 20 недели беременности; у трех четвертей из них развилась преэклампсия [62]. Предшествующая, даже мягкая, хроническая АГ увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза, тем самым значительно ухудшая прогноз беременности и родов [1,54].
Тактика ведения беременных и родовспоможения при различных формах АГ существенно отличается. Благоприятное для матери снижение АД может быть сопряжено с ухудшением маточно-плацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержкой его внутриутробного развития [36,58]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ у беременных при неосложненном течении мягкой и умеренной АГ возможно ограничиться рядом немедикаментозных мероприятий, прежде всего организацией лечебно-охранительного режима. Фармакотерапия АГ антигипертензивными препаратами (АГП) рекомендована при АД ≥ 150/95 мм рт.ст. При наличии у матери с хронической АГ поражения органов-мишеней (ПОМ) или тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогноз, а также при присоединении преэклампсии либо при раннем до 28 недели развитии гестационной АГ АГП назначаются при АД ≥140/90 мм рт.ст. [60]. Осложнение беременности с развитием гестационной АГ и преэклампсии требует госпитализации. Проведение комплекса лечебных мероприятий способствует улучшению прогноза. Родоразрешение в такой ситуации является наиболее патогенетически обоснованным и радикальным. Гестационная АГ и преэклампсия наиболее часто наблюдаются непосредственно перед родами. Развитие этих состояний в последние недели беременности и в родах, как правило, имеет минимальный риск возникновения осложнений у матери и новорожденного. Напротив, появление гестационной АГ и/или преэклампсии до 35 недели беременности приводит к развитию тяжелых материнских и перинатальных осложнений и потерь. Решение вопроса немедленного родоразрешения или пролонгации беременности зависит от срока беременности, зрелости плода и тяжести состояния матери [58]. Подготовка к родам и проведение последних целесообразны при достаточной зрелости плода. До 34 недели беременности при нетяжелой гестационной АГ используют антигипертензивную терапию, позволяющую пролонгировать беременность и улучшить функциональное состояние плода [3,8,10,28,45]. Приводятся данные о том, что на исход беременности и родов при преэклампсии влияет, прежде всего, уровень повышенного артериального давления (АД), в меньшей степени прогноз зависит от тяжести протеинурии. Назначение АГП является основным компонентом лекарственной терапии преэклампсии, позволяющей избежать осложнения у матери и плода [24]. Возможности применения современных АГП при АГ у беременных ограничиваются рядом обстоятельств, среди которых основными являются отсутствие по этическим соображениям достаточного количества рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у этой категории пациенток. Существующие в настоящее время зарубежные и отечественные рекомендации по ведению больных АГ (Седьмой доклад Объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению А Г, США 2003, Рекомендации Европейского Общества Гипертонии и Европейского Общество Кардиологов 2003, ВНОК 2003) и рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с CCЗ 2003 основаны на многолетних и значительных наблюдениях по использованию ряда АГП, эффективность и безопасность которых для матери и плода подтверждена клиническими исследованиями. Из имеющегося многообразия АГП различных групп для лечения АГ у беременных названы метилдопа, β-адреноблокаторы (β-АБ), α-β-АБ лабеталол, антагонисты кальция (АК) и некоторые вазодилататоры миотропного действия [12,36,59,60]. АК и, прежде всего, нифедипин, как наиболее изученный препарат этой группы, занимают одно из лидирующих положений в списке АПГ, используемых для лечения АГ в период гестации. Анализ накопленного к настоящему времени отечественного и зарубежного опыта по применению нифедипина в акушерской практике позволяет клиницистам выделить наиболее существенные положительные лечебные эффекты, обозначить возможные ограничения для применения, отметить, и не исключено, развеять существенные предостережения в использовании нифедипина при АГ беременных.
История использования нифедипина в акушерской практике началась с применения в качестве снижающего родовую деятельность токолитического средства при угрозе прерывания беременности. В исследованиях, посвященных изучению токолитических свойств нифедипина, отмечалась его эффективность и безопасность [42]. Угроза прерывания беременности существует у каждой четвертой женщины с АГ [15,24], поэтому сочетание антигипертензивного и токолитического действий нифедипина в таких случаях повышало его эффективность.
Нифедипин как токолитик имеет ряд дополнительных преимуществ перед другими препаратами, использующимися в аналогичных ситуациях. Проведенный мета-анализ продемонстрировал большую по сравнению с β-миметиками эффективность его при наличии опасности развития преждевременных родов, что в дальнейшем сопровождалось значительным снижением частоты и объема использования интенсивной терапии у новорожденных, а также уменьшением риска развития респираторного дистресс-синдрома [52]. Однако существуют отдельные сообщения, ставящие под сомнение токолитический эффект нифедипина. При применении нифедипина 20 мг per os каждые 4-6 часов у женщин с 24-33 неделями беременности с целью ее продления не было обнаружено достоверного увеличения срока по сравнению с группой контроля, не использовавших токолитические средства [26]. Нифедипин по токолитическому эффекту незначительно уступает антагонисту окситоцина – атосибану [41].
Основные механизмы действия нифедипина
АК применяются в кардиологии > 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют подтвержденные в ряде крупных, клинических исследований высокие антигипертензивная и антиангинальная эффективности, хорошая переносимость и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний. Механизм действия АК дигидропиридинового класса, представителем которого является нифедипин, заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов Са 2+ через мембрану гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию Са 2+ в плазме, но с уменьшением накопления Са 2+ внутри клеток. Это вызывает расширение артерий и артериол, что уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и, следовательно, снижает АД и нагрузку на сердце. Препараты нифедипина пролонгированного действия (SR), обладая прямым коронаролитическим эффектом, улучшают снабжение миокарда кислородом и уменьшают потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), являющегося мощным природным вазодилататором. NO высвобождается также из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам. Нифедипин усиливает синтез другого вазодилататора – брадикинина [9,33]. Сосудистый спазм любой локализации, включая вазоспастическую стенокардию, служит показанием к назначению дигидропиридинового АК нифедипина. Нифедипин оказывает дополнительные антиокислительное и антиатерогенное действия – стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в сосудистой стенке, что позволяет назначать его при стабильных формах стенокардии. У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов из-за возможных ишемических осложнений при быстром падении АД и развитии рефлекторной тахикардии, уменьшающих коронарную перфузию и увеличивающих потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании короткодействующего нифедипина в больших дозах (> 60 мг/сут.) повышается смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). При недостаточности кровообращения, нестабильной стенокардии и остром ИМ назначение нифедипина короткого действия противопоказано. Применение короткодействующей формы нифедипина у других категорий больных не вызывает опасений [31,53]. Позднее проведенные многочисленные, рандомизированные, клинические исследования с использованием дигидропиридиновых АК SR не обнаружили каких-либо оснований, позволяющих сомневаться в их безопасности [5,11].
Побочные эффекты нифедипина невелики, обусловлены вазодилатацией и ограничиваются появлением головной боли, покраснением лица, отеком лодыжек. Редко возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность, головокружение и слабость.
Лечение АГ у всех пациентов, включая беременных, предусматривает оптимальный контроль за уровнем АД в течение суток, поэтому одним из принципов современной фармакотерапии данной патологии является использование препаратов длительного действия. Нифедипин SR способен обеспечить плавное и устойчивое снижение АД, не вызывает значительных колебаний в суточном профиле АД, уменьшает проявление неблагоприятных эффектов дигидропиридинов. Длительное лечение АГ исключает применение короткодействующего нифедипина, который может быть рекомендован только для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального выбора лечения с учетом возможных противопоказаний и взаимодействия с другими препаратами.
Дигидропиридиновые АК способствуют предупреждению прогрессирования ПОМ при АГ. Длительное использование (в течение ≥ 1 года) нифедипина вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, способствует снижению риска мозгового инсульта. В Европейских рекомендациях, 2003, дигидропиридиновые АК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов, у пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозе сонных артерий, а также при беременности [36].
Эффективность применения нифедипина при АГ у беременных
АГ при беременности, прежде всего гестационная и преэклампсия, характеризуется прогрессированием и в некоторых случаях (эклампсия) катастрофически быстрым развитием осложнений. Нифедипин, являясь активным вазодилататором, уменьшающим ОПСС, сохраняет при беременности высокую антигиперензивную эффективность, о чем свидетельствует ряд отечественных и зарубежных исследований. Нифедипин при однократном приеме является эффективным препаратом у беременных с кризовым течением АГ, быстро и безопасно снижая повышенное АД [23,55]. При длительном, регулярном применении с контролем АД нифедипин препятствует резкому его повышению [27].
Были описаны особенности антигипертензивного действия нифедипина при различных вариантах течения АГ беременных [21]; использовали метод 24-часового суточного мониторирования (СМ) АД для оценки антигипертензивной активности препарата при 7-14 дневном применении у беременных с хронической АГ, а также у женщин с развившейся преэклампсией. В обеих группах наблюдался достоверный антигипертензивный эффект, но были выявлены различия в изменениях суточного ритма АД. В группе женщин с преэклампсией более значимое снижение АД регистрировалось преимущественно в вечерние и ночные часы. При хронической АГ наблюдалось равномерное снижение АД в течение всех суток.
По данным отдельных авторов нифедипин по своему антигипертензивному действию не уступает, а в некоторых случаях имеет преимущества перед другими АГП, рекомендованными для быстрого при кризах и длительного снижения и контроля АД у беременных [61]. Рандомизированное, двойное слепое исследование эффектов нифедипина и лабеталола при неотложных гипертензивных состояниях в период беременности продемонстрировало, что при пероральном применении нифедипина желаемый эффект достигался быстрее, чем при в/в введении лабеталола [61]. В литературе имеются данные о том, что антигипетензивный эффект нифедипина был сопоставим с эффектами метилдопы, β-АБ и их комбинаций у пациенток с преэклампсией [40].
При исследовании трех вариантов лечения: в/в введение гидралазина, лабеталола и использование нифедипина per os не было обнаружено преимуществ ни одного из препаратов. Антигипертензивная эффективность их у первородящих беременных-гипертоников была одинаковой, но в группе повторнородящих лабетаталол оказался более эффективным [38]. Сравнительное изучение нифедипина и гидралазина при тяжелой преэклампсии в рамках проспективного, рандомизированного, клинического исследования выявило одинаковый антигипертензивный эффект препаратов при менее выраженном неблагоприятном влиянии нифедипина на плод. В группе нифедипина оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно выше [63]. Сообщается о том, что новорожденные дети, матери которых получали нифедипин с целью контроля АД, имели достоверно больший вес при рождении по сравнению с группой, в которой использовался гидралазин. Исследователи обращают внимание на удобство, безопасность и предсказуемость в использовании нифедипина по сравнению с гидралазином при одинаковом антигипертензивном эффекте препаратов [44].
В другом рандомизированном исследовании приводятся данные о том, что у беременных с преэклампсией при назначении нифедипина необходимость повторного приема препарата возникала реже, и по сравнению с гидралазином удлинялся период до последующего повышения АД. У повторнородящих пациенток нифедипин быстрее снижал АД. При длительном применении в условиях тяжелой преэклампсии нифедипин проявлял более выраженный по сравнению с гидралазином антигипертензивный эффект. Выявленные определенные преимущества нифедипина перед гидралазином позволили рекомендовать его к использованию в качестве препарата первой линии при АГ у беременных [18].
Опыт применения АК при АГ у беременных уступает пока более длительному использованию метилдопы и β-АБ. Основываясь на имеющихся данных многих исследований Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с ССЗ, 2003, рекомендует использовать АК дигидропиридиновой группы при остром и хроническом повышении АД у беременных в случаях, когда оно рефрактерно к терапии метилдопой или β-АБ, либо существуют противопоказания для назначения указанных средств [2,6,30,47,54,58,60].
Нифедипин при использовании в качестве препарата второй линии на фоне недостаточной эффективности метилдопы у женщин с гестационной АГ или преэклампсией оказался более эффективным и безопасным препаратом по сравнению с празозином, ассоциирующимся с повышенной частотой антенатальной гибели плода [37].
Применение нифидепина для купирования острого повышения АД во время беременности позволяет использовать короткодействующую его форму (Коринфар®, УНО, PLIVA, Республика Хорватия). Препарат назначается в дозе 10 мг/сут. однократно per os. При необходимости прием препарата можно повторить. Средняя суточная доза составляет 40 мг (4 таблетки по 10 мг). При хроническом повышении АД предпочтительней использовать нифедипин SR, содержащий 20 мг активного вещества. Суточная доза также составляет 40 мг, кратность приема – 2 раза в день.
Резюме эффектов нифедипина при АГ у беременных
Гемодинамические эффекты нифедипина при гестационной АГ являются благоприятными. Нифедипин уменьшает ОПСС, увеличивает сердечный индекс, при этом не изменяет частоту сердечных сокращений (ЧСС) плода [55].
Использование дигиропиридинового АК нифедипина при АГ у беременных обосновано с точки зрения патогенеза. В настоящее время существуют многочисленные данные о механизмах возникновения гестационной АГ и преэклампсии, среди которых наиболее значимыми признаны патологические изменения в области спиральных артерий плаценты при неполноценной инвазии трофобласта. Происходит ремоделирование спиральных маточных артерий и высвобождение малоизученных до настоящего времени факторов, механизм действия которых сводится к нарушению функции эндотелия [29]. Генерализованная эндотелиальная дисфункция ведет к спазму сосудов и нарушению тканевой перфузии, а также к активации свертывающей системы с возникновением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови 15. Нифедипин не только эффективно снижал АД, но и увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [15]. Использование корригирующей эндотелиальную дисфункцию способности нифедипина у беременных с преэклампсией является патогенетически обоснованным.
Одним из дополнительных гемодинамических проявлений действия нифедипина является его способность улучшать мозговой кровоток. Проведенное исследование среди беременных, которые требовали острой или хронической антигипертензивной терапии, с ультразвуковым определением кровотока в средней мозговой артерии женщин при применении нифедипина и метилдопы выявило снижение АД и скоростных показателей в средней мозговой артерии в обеих группах с преимуществом для нифедипина, влияние которого оказалось более значимым и продолжительным. Изменение скорости кровотока в мозговой артерии происходило независимо от изменений АД или ЧСС. Снижение мозгового кровотока при использовании нифедипина или метилдопы подтверждает существование вазоспазма церебральных артерий у женщин с преэклампсией и прямого вазодилатирующего эффекта используемых АГП [57].
В отдельных работах приводятся сведения о других положительных эффектах при назначении нифедипина при АГ у беременных. Был обнаружен [61] дополнительный диуретический эффект; нифедипин достоверно увеличивает мочеотделение на протяжении суток у беременных с гестационной АГ. Отмечено снижение протеинурии у беременных с сахарным диабетом на фоне приема нифедипина [20]. Имеются сообщения о способности нифедипина снижать выработку тромбоцитами тромбоксана А2, что способствует улучшению микроциркуляции при АГ [50].
Безопасность нифедипина при беременности
Дигидропиридиновые АК (нифедипин, нифедипин SR) по существующей в США классификации лекарственных препаратов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA–Food and Drug Administration) относятся к классу «С», т. е. к препаратам, в экспериментальных исследованиях которых выявлен риск для плода (тератогенное, эмбриотоксическое действие), поэтому у беременных лекарственные средства могут назначаться, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода [2,4,14].
Нарушение эмбриогенеза при применении некоторых АК было установлено в эксперименте на лягушках, однако в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты врожденных аномалий под влиянием АК [16,18,19,25,27,32,46,47,60,61]. Данные небольшого ретроспективного исследования показали, что нифедипин и верапамил не повышали частоту врожденных аномалий у детей, матери которых принимали препарат в I триместре гестации [48]. Высказанные ранее опасения о тератогенных эффектах дигидропиридинов не нашли своего подтверждения при обследовании беременных, лечившихся нифедипином в I триместре [43,45,47]. В настоящее время наибольший клинический опыт имеется по использованию дигидропиридиновых АК у беременных во II и III триместрах. В работах, посвященных изучению токолитического и антигипертензивного эффектов нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в т.ч. при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми, матери которых применяли нифедипин во время беременности [22,27,42,52,56].
Исследование маточно-плацентарного кровотока, а также кровотока в пупочной артерии, аорте, внутренней сонной артерии плода в условиях длительного использования нифедипина per os в дозе 40-80 мг/сут. у женщин с преэклампсией в период 26-35 недель беременности не обнаружило достоверного его нарушения при снижении у матери систолического и диастолического АД [51]. Сходные результаты приводятся в работах других исследователей.
По данным ультразвукового исследования внутрисердечной гемодинамики и кровотока в среднемозговых артериях у плода, а также маточно-плацентарного кровообращения при остром назначении нифедипина в качестве токолитического препарата у соматически здоровых женщин перед родами регистрировали стабильность кровотока [35]. Продолжение исследования тех же авторов по изучению маточного и пупочного кровотока, а также кровотока в среднемозговых артериях плода и его внутрисердечной гемодинамики при более длительном применении (48 часов наблюдения) нифедипина в качестве токолитического препарата в целом подтвердило ранее выявленные изменения. На фоне достоверного снижения АД у матери была обнаружена стабильная внутрисердечная гемодинамика плода, неизмененный кровоток в пупочной артерии и некоторое снижение церебрального кровотока плода [34].
Сублингвальное применение нифедипина не рекомендовано при беременности, т. к. существует опасность резкого неконтролируемого падения АД. Индуцированная гипотония, безусловно, отрицательно сказывается на плацентарном кровотоке и церебральной гемодинамике матери [7, 39] Короткодействующий нифедипин нежелательно использовать при длительном лечении АГ беременных, поскольку, обладая максимальным по сравнению с амлодипином, клофелином, атеналолом, небивололом и метилдопой антигиперотензивным эффектом, он проявил максимальную вариабельность (Вар) АД по данным СМАД [15]. Повышенная Вар АД, как известно, является неблагоприятным фактором, способствующим нарушению органного кровообращения и развитию осложнений.
В схему медикаментозного лечения преэклампсии входит в/в (реже внутримышечное) введение магния сульфата. Основной целью назначения этого препарата служит профилактика эклампсии. Магния сульфат обладает противосудорожным эффектом, увеличивает мозговой кровоток, уменьшает отечность мозговой ткани; препарат положительно влияет на маточно-плацентарный кровоток, увеличивая его, обеспечивает нормальную жизнедеятельность плода. В/в ведение препарата сопровождается кратковременным снижением АД, что в условиях преэклампсии, безусловно, является положительным фактором. Существовавшее ранее мнение об опасной комбинации нифедипина и сульфата магния в связи с возможностью развития гипотензии, угнетения сократимости миокарда, ИМ и нервно-мышечной блокады [2,16,32,36,60] не находит подтверждения в других исследованиях, где был проведен ретроспективный анализ 162 случаев одновременного применения сульфата магния и нифедипина у женщин с преэклампсией. Сравнивали частоту развития гипотензии, нейромышечной блокады и других серьезных, связанных с назначением магния сульфата осложнениями. В группу контроля вошли женщины с преэклампсией (215 наблюдений), у которых сульфат магния назначали либо изолированно, либо в сочетании с каким-то другим антигипертензивным препаратом. Отсутствие достоверного увеличения риска серьезных, связанных с магнием, эффектов в исследуемой группе позволило сделать вывод о безопасности одномоментного использования нифедипина и сульфата магния. Однако действующие в настоящее время рекомендации по ведению беременных с АГ содержат предостережения об опасности комбинации сульфата магния и нифедипина [36,60].
Заключение
Нифедипин является эффективным и безопасным лекарственным средством при АГ у беременных. Применение его возможно для лечения острого и хронического повышения АД во время беременности. Патогенетическая обоснованность использования нифедипина позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения гипертензивных состояний у беременных.
Литература