Низкая митотическая активность что это

Низкая митотическая активность что это

Таким образом, скорость роста опухоли определяется соотношением доли клеток в состоянии митоза и фактором клеточных потерь (ФКП) [5]. Рост опухоли обеспечен при ФКП меньше 100 %. При ФКП более 100 % наступает регрессия опухоли. В основе роста опухоли лежит удвоение ее клеток. Это определяет экспоненциальный характер кривой роста опухоли. Этот факт определил то, что в качестве параметров скорости роста опухоли мы выбрали время ее удвоения (ВУО). Чем меньше время удвоения опухоли, тем быстрее ее рост.

Цель настоящего исследования: сравнить кинетические свойства рецидивов и метастазов ЗНО различных видов.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

Всего на базе Нижегородского областного онкологического диспансера в период с 2009 по 2012 г. нами было обследовано 130 пациентов с рецидивными и метастатическими опухолями 5 локализаций: сарком мягких тканей (СМТ), колоректального рака (КРР), меланом кожи, рака молочной железы (РМЖ) и плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ). Информация о количественном соотношении больных в разных группах приведена в таблице 1. Каждому из исследуемых пациентов удалялись рецидивные или метастатические очаги (при технической невозможности или нецелесообразности их удаления бралась биопсия из нескольких участков очагов (преимущественно из их периферических отделов)).

Распределение клинических наблюдений по локализациям первичных очагов и типу вторичных поражений

Источник

Низкая митотическая активность что это

В морфологической характеристике опухолевых клеток большую роль играют исследования митотического режима. Исчерпывающие сведения о митотическом режиме в нормальных клетках можно найти в фундаментальных работах И. А. Алова, а о митотическом режиме в опухолевых клетках—в работах И. А. Алова и И. А. Казанцевой.

Накопленные факты позволили определить следующие основные направления возможного использования исследования митотического режима в опухолях: 1) ранняя диагностика рака; 2) дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей сходного гистогенеза; 3) разработка методов прогнозирования малигнизации предопухолевых процессов, 4) дифференциальная диагностика опухолей разного гистогенеза и уточнение гистогенетнческой принадлежности новообразования (первичного н метастатического), 5) оценка степени терапевтического повреждения опухоли.

Суммируя материалы, полученные И. А. Казанцевой, можно следующим образом охарактеризовать особенности митотического режима при гиперпластических и диспластических процессах и в опухолевых клетках.

Для многих нормальных эпителиальных тканей характерны умеренная митотическая активность, которая, однако, значительно выше в быстро обновляющихся тканях; примерно одинаковое количество клеток в стадии профазы и метафазы с преобладанием иногда первой; невысокая частота патологических митозов.

При фоновых процессах (умеренная дисплазня эпителия гортани и шейки матки, эпидермизация псевдоэрозий шейки матки, простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия и др. ) отмечают некоторое увеличение митотической активности, небольшое преобладание клеток в стадии метафазы, повышение количества патологических митозов, среди которых около 90% составляют колхициноподобные метафазы и отставание хромосом в метафазе.

При гиперпластических и диспластических процессах, которые могут рассматриваться как предраковые (тяжелая дисплазня шейки эпителия матки, атипическая гиперплазия эпителия гортани и др ), а также при некоторых доброкачественных опухолях может наблюдаться дальнейшее нарастание нарушений митотического режима, связанных с преобладанием метафаз, учащением числа патологических митозов и их разнообразие с появлением разновидностей, ведущих к анеуплоидин, расширение зоны, где встречаются делящиеся клетки.

Для клеток злокачественных опухолей характерно преобладание метафаз над другими стадиями митоза, резкое возрастание частоты патологических митозов, различная степень повышения митотической активности, нередко незначительная. Существуют опухоли, в которых митотическая активность ниже, чем в нормальных тканях. Мнение, что во всех опухолях клетки делятся чаше, чем в норме, неверно.
Нет, по-видимому, и прямой связи между митотической активностью и быстротой роста опухоли.

Обнаружение соответствующих нарушений митотического режима может быть дополнительным ранним диагностическим признаком наступившей малигнизации или иметь прогностическое значение при оценке предопухолевых процессов чем резче выражены нарушения митотического режима, тем неблагоприятнее прогноз.
Не исключено, что, возможно, имеют место некоторые различия в характере нарушения митотического режима в опухолях разного гистогенеза.

На основании изучения митотического режима может быть получена полезная информация для оценки степени повреждения опухолевых клеток при лучевом или лекарственном лечении новообразований. Например, снижение митотического индекса и нарастание так называемых комковатых митозов, являющихся разновидностью К-митозов и ведущих клетку к гибели, может служить одним из критериев терапевтического эффекта.

Исследование закономерностей митотического режима в новообразованиях имеет решающее значение для понимания механизмов, определяющих книети ку популяции опухолевых клеток, которая по многим параметрам оказывается весьма гетерогенной. Если рассматривать популяцию опухолевых клеток с точки зрения их деления, то следует отметить, что вышедшие из митотического цикла опухолевые клетки могут или вступить на путь диффереицировки, или вновь вступить в митоз и продолжать пролиферировать, или остаться в покоящемся состоянии. Таким образом, в популяции имеется 3 группы клеток, нахо дящихся во взаимосвязи друг с другом недифференцированные покоящиеся клетки, недифференцированные пролиферирующие клетки и дифференцирующиеся, но уже не пролифернрующие клетки.

Покоящиеся опухолевые клетки, как было показано О. И. Епифановой и соавт., сохраняют жизнеспособность и пролиферативный потенциал, они резистентны к химиотерапевтическим препаратам (цитостатикам, алкилирующим соединениям, антибиотикам), митотическим ингибиторам Сохраняя способность при каких-то условиях вновь вступать в митоз, эти клетки являются источником рецидивов, что делает их изучение крайне важным. Хотя существуют сведения о том, что в покоящихся опухолевых клетках ниже проницаемость плазматической мембраны, более резко конденсирован хроматин, возможно, в ДНК имеются участки, более прочно связанные с белком, повы шено обновление молекул, однако их практическая идентификация в опухоли пока еще невозможна, так как мы не знаем их особенностей нх обмена, ни их морфологических, гистохимических или ультраструктурных особенностей, ко торые позволили бы отличить их от других недифференцированных опухолевых клеток.

В связи с тем что недифференцированные пролиферирующие опухолевые клетки чувствительны к лучевому и химнотерапевтическому лечению, делают попытки перевести покоящиеся клетки в группу пролиферирующих путем гормональных воздействий или иных мероприятий.

Катаплазия на светооптическом уровне касается не только морфологии опухолевых клеток (их фенотипа), но еще в большей степени их морфогенетических потенций, что выражается в нарушении обычной тканевой и органной структуры новообразований. Органная и тканевая катаплазия, являющаяся, так же как инвазивный рост и метастазирование, наиболее характерным морфологическим признаком опухолевого роста, наряду с клеточной катаплазией составляют ту сумму признаков, которые позволяют на светооптическом уровне идентифицировать опухоль во всем многообразии ее строения.

Классические гистологические методы поэтому были и остаются основой морфологической диагностики новообразований человека, однако использование только их не дает возможности решать встающие перед онкологией новые задачи. Расширить методические возможности морфологической верификации новообразований можно с помощью таких современных способов исследования, как электронная микроскопия, гистохимия, иммуногистохимия. Анализ ультраструктурных, гистохимических, иммуногистохимических и биологических особенностей опухолевых клеток главным образом в плане диагностики и установления гистогенеза новообразований человека дан в последующих трех разделах.

Источник

Что означает митотический индекс?

В настоящее время все большее значение приобретает такой новый показатель гистологического исследования как митотический индекс. Американский конгресс онкологов включил митотический индекс (показатель частоты клеточных митозов) в качестве необходимого исследования в протоколы клинической диагностики. Митотический индекс заменил индекс проникновения меланомы по Кларку.

Кроме того, американские онкологи в настоящее время решают задачу оценивания необходимости биопсии ближайших к первичному очагу лимфатических узлов в соответствии с митотическим индексом меланом, толщина которых не превышает 1 миллиметра.

Как следует оценивать митотическую активность при меланоме?

Под митозом понимают процесс клеточного деления, то есть размножения клеток. В процессе гистологического исследования иссеченной родинки выявляются клетки, находящиеся в процессе клеточного деления. Далее подсчитывается митотический индекс: соотношение количества клеток, находящихся в процессе деления, к 1000 клеткам опухолевого узла.

Количество клеток, находящихся в процессе клеточного деления, позволяет оценить активность первичного очага и скорость его роста, то есть сделать определенное заключение о прогнозе заболевания у данного конкретного пациента. В соответствии с этим заключением, необходимо применять агрессивные способы лечения меланомы, если выявлен высокий митотический индекс. Именно этот момент позволяет сохранить жизнь пациента.

Для оценки возможности распространения и формирования отдаленных метастатических очагов применяется так называемая биопсия сторожевого лимфатического узла.

Когда необходима биопсия сторожевого лимфатического узла?

Исследования установили, что осуществлять биопсию нужно, если митотический индекс превышает показатель, равный 1-му, а толщина образования меньше 1 мм. Помимо этого, рассматриваемая биопсия необходима при изъязвлении онкологического образования с толщиной меньше 1 мм.

По точности прогнозов в случаях с тонкими опухолями митотический индекс превзошел метод Кларка.

При последующем проведении биопсии так называемого сторожевого лимфоузла выявляются микрометастатические изменения. Своевременное воздействие на них почти на четверть улучшает прогноз меланомы.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: НОВАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ЕДИНИЦА И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) составляют по разным данным от 0,1% до 3% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и принадлежат к наиболее часто встречаемым мезенхимальным опухолям данной локализации (1).

Термин GIST впервые был предложен в 1983 г. для описания гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуногистохимическим и ультраструктурным характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой (2). До недавнего времени среди патоморфологов не было единого мнения о том, какие опухоли следует относить к GIST, поскольку отсутствовал надежный диагностический критерий, позволяющий дифференцировать этот вид новообразований от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, прежде всего от шванномы, лейомиомы и лейомиосаркомы. Существенный вклад в уточнение классификации и понимание патогенеза GIST внесли исследования, в результате которых был выделен основной механизм, ответственный за развитие данного новообразования, – гиперэкспрессия клетками GIST тирозинкиназного рецептора с-KIT (CD117) и его гиперактивация (3-5).

Общий фенотип (экспрессия CD117) и морфологическое сходство с интерстициальными клетками Кахала позволили предположить, что GIST развивается из этих клеток или их предшественников. Интерстициальные клетки Кахала формируют сеть в мышечной стенке желудочно-кишечного тракта и регулируют его автономную перистальтическую активность, т.е. являются пейсмекерными клетками, обеспечивающими связь между гладкомышечными клетками и нервными окончаниями. Именно наличие или отсутствие активированного c-KIT рецептора определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток-предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахала, так и гладкомышечной ткани соответственно.

В настоящее время к GIST относят мехенхимальные опухоли гастроинтестинального тракта, позитивные по CD117, а результаты иммуногистохимического анализа на наличие экспрессии CD117 являются определяющими в проведении дифференциальной диагностики. Другими маркерами, которые помогают иммунофенотипировать и дифференцировать GIST от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, являются CD34-антиген, S-100 протеин, гладкомышечный актин (SMA) и десмин (табл. 1). Таким образом, иммуногистохимическое исследование является неотъемлемой частью диагностического процесса и должно проводиться в специализированном лечебном учреждении при всех мезенхимальных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и забрюшинного пространства.

Таблица 1.
Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (цит. по C. Fletcher et al., Human Pathology, Vol 33, №5, p.461, 2002).

с-KIT рецептор экспрессируется не только клетками GIST и интерстициальными клетками Кахала, но и нормальными клетками (мастоцитами, меланоцитами, клетками Лейдига, сперматогониями, гемопоэтическими стволовыми клетками), и играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе (6-7). Более того, экспрессия данного рецептора наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, семиноме, саркоме Юинга, ангиосаркоме, меланоме, остром миелолейкозе, раке яичников, нейробластоме. Однако эти опухоли крайне редко приходится дифференцировать с GIST, поскольку они обладают достаточно яркими собственными морфологическими особенностями и не вызывают существенных трудностей у патоморфологов.

В нормальных условиях c-KIT-тирозинкиназный рецептор (белковый продукт с-kit протоонкогена) активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом – фактором роста стволовых клеток (stem cell factor, SCF). В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточного АТФ-связывающего и тирозинкиназного доменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков целого ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. В результате инициируется клеточная пролиферация, дифференцировка и включаются механизмы, регулирующие процессы апоптоза. В патогенезе GIST ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-KIT, которая чаще всего (до 92% случаев) происходит вследствие мутации с-kit онкогена (5, 8). Данные мутации могут наблюдаться в эксонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора. В тех случаях, когда мутации с-kit с помощью доступных на сегодняшний день методов (полимеразная цепная реакция, секвенирование ДНК) выявить не удается, предполагается, что активация с-KIT в опухолевых клетках происходит вследствие нарушения механизмов регуляции функции данного рецептора: гиперэкспрессия рецептора или SCF, инактивация с-KIT ингибирующих фосфатаз, гетеродимеризация с-KIT c другой рецепторной тирозинкиназой или независимое включение альтернативных путей внутриклеточной передачи сигнала.

В зависимости от преобладания того или иного компонента при морфологическом исследовании выделяют веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20-25%) и смешанный варианты GIST. Большинство опухолей на этапе их первичного диагностирования при отсутствии диссеминации и инфильтрации органов/тканей выглядят как доброкачественные новообразования (до 70%). Однако морфологи предпочитают не использовать термин “доброкачественный”, поскольку считается, что практически все GIST имеют злокачественный потенциал и, вероятно, при длительном периоде наблюдения опухоль приобретает черты “злокачественного” новообразования. Поэтому в клиническом отношении более важно другое деление, которое на основании митотической активности и размеров образования позволяет оценить риск агрессивности опухолевого процесса (табл. 2) (9).

Таблица 2.
Определение риска агрессивности (злокачественности) GIST.

Типичной локализацией GIST является желудок (60-70%), тонкая кишка (25-35%), толстая и прямая кишка (5%). В редких случаях опухоль может выявляться в пищеводе, брыжейке, сальнике, забрюшинном пространстве (10). Поскольку первичная опухоль локализуется в подслизистом слое, то существуют определенные трудности в гистологической верификации диагноза на предоперационном этапе. С помощью эндоскопических методов гистологический диагноз удается установить лишь в 50% случаев. Небольшие образования, чаще всего, не дают клинических симптомов и являются случайными находками при проведении эндоскопических исследований или лапаротомии вследствие других причин. Нередко GIST диагностируется в ходе экстренных операций, связанных с перфорацией органа или кровотечением. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, но степень распространения болезни, как правило, ограничена пределами брюшной полости. При этом в 65% случаев выявляются метастазы в печень, в 21% наблюдается диссеминация по брюшине. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости и легкие (12).

Хирургический подход остается основным при отсутствии признаков диссеминации процесса. Однако его эффективность ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью операции. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35%, при местно-распространенном заболевании (т.е. при вовлечении окружающих органов и тканей) достигает 90%. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35% до 65%. Прогноз больных зависит от митотической активности опухоли, размеров первичного образования и его локализации. Последние исследования также выявляют корреляцию между характером мутации с-KIT и безрецидивной выживаемостью больных (8).

В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании диссеминированного/неоперабельного процесса медиана выживаемости не превышает 10-20 мес. (11-14). Хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению выживаемости больных. По данным Mudan с соавт., медиана выживаемости больных после повторной операции составила всего лишь 15 мес. (15).

Результаты клинических исследований I и II фазы, представленные в 2001 году, произвели незабываемое впечатление на онкологов и вселили надежду в пациентов, страдающих GIST. В ходе этих исследований была изучена безопасность препарата и определена эффективная терапевтическая доза. В первом исследовании изучались дозовые режимы 400-1000 мг/сут. у 40 больных с прогрессирующими саркомами, в том числе у 35 больных с GIST (19). Частичная регрессия была зафиксирована у 19 (54%) из 35 пациентов с GIST. Еще у 13 (37%) больных отмечена стабилизация процесса. В итоге клиническое улучшение было зарегистрировано у 91% больных. При минимальном времени наблюдения 10 мес. частичный эффект и стабилизация сохраняются соответственно у 18 (51%) и 11 (31%) больных.

Препарат демонстрировал свою активность на всех дозовых уровнях. Максимальной переносимой дозой (МПД) была признана доза 800 мг/сут., но оставалось неясным, есть ли преимущество у данного дозового режима с точки зрения его эффективности в сравнении с минимальной дозой препарата 400 мг/сут. Токсичность Гливека оказалась невысокой и в основном не выходила за пределы III степени. В 5% случаев отмечалась нейтропения IV степени. Гематологическая токсичность III степени в виде лейкопении, нейтропении и анемии наблюдалась у 10%, 12% и 12% больных соответственно. В основном преобладала негематологическая токсичность II-III степени, выражающаяся в виде периорбитальных (40%) и периферических отеков (37%), кожной сыпи (30%), слабости (30%) и тошноты/рвоты (25%). Негематологическая дозолимитирующая токсичность не регистрировалась у пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут. Все токсические явления легко контролировались и, в целом, препарат обладал хорошей переносимостью. В ходе исследования были сделаны интересные наблюдения. У 2 больных с прогрессированием заболевания через 4 мес. и 5 мес. после начала терапии была проведена эскалация дозы с 400 до 800 мг/сут. и были зарегистрированы частичный эффект и стабилизация соответственно.

В данном исследовании эффективность терапии оценивалась в соответствии с RECIST критериями с помощью стандартных методов (КТ и МРТ), а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом снижение метаболической активности опухоли, определяемое на 0, 8 и 28 день терапии с помощью радиоактивного аналога глюкозы F-фтор-2-деокси-D-глюкозы (FDG), коррелировало с объективными эффектами или стабилизациями, зарегистрированными КТ исследованием на 8-ой неделе лечения. Предпосылками для использования ПЭТ послужили данные о трудностях в интерпретации результатов лечения цитостатическими агентами, когда (в отличие от цитотоксических препаратов) метаболический эффект значительно опережает лизис опухоли, а размеры образований в течение длительного времени могут оставаться стабильными или даже несколько увеличиться вследствие перифокального отека. Причем, если медиана времени до наступления полной или частичной ремиссии (по данным КТ или МРТ) составляет 13 недель, то метаболический эффект может быть зарегистрирован уже через 24-48 ч после начала терапии иматинибом (20, 21). Таким образом, в проблемных случаях ПЭТ может оказать существенную помощь клиницистам в правильной оценке эффективности лечения.

В другом исследовании, проведенном в рамках II фазы, 147 пациентов были рандомизированы в две группы (21). В первой группе Гливек использовался в дозе 400 мг/сут., во второй – 600 мг/сут. Общая частота объективных эффектов составила 54%, стабилизаций – 28%. Непосредственные результаты лечения в обеих группах статистически не отличались. Медиана выживаемости на момент публикации не была достигнута, в то время как 1-летняя выживаемость составила 88%. Медиана продолжительности ремиссии также не достигнута при медиане наблюдения 24 недели после регистрации эффекта. У всех больных с зарегистрированным по КТ/МРТ эффектом метаболическая активность опухоли, измеряемая ПЭТ, значительно снижалась уже через 24 ч после начала терапии. Частота и степень выраженности побочных эффектов терапии не зависели от дозовых режимов. Наиболее опасными осложнениями являлись интратуморальные (2,7%) и желудочно-кишечные кровотечения (2,7%). В этом исследовании еще раз была подтверждена безопасность Гливека и терапевтическая эффективность дозы 400 мг/сут.

Таблица 3.
Предварительные результаты рандомизированных исследований III фазы.

Параллельно изучаются факторы прогноза эффективности и токсичности терапии Гливеком. Уже выделены клинические параметры, ассоциированные с высокими показателями выживаемости без прогрессирования, к которым на сегодняшний день относят хороший общий соматический статус пациента, высокий уровень гемоглобина и локализацию первичной опухоли в желудке (25). Требуют своего решения и ряд других клинических вопросов. Какова оптимальная продолжительность терапии иматинибом? Как влияет характер мутации на вероятность развития рецидива заболевания после хирургического лечения? Должен ли использоваться Гливек у больных при отсутствии мутации с-KIT? Целесообразно ли проводить адъювантную терапию больным после радикально выполненной операции? Каково место неоадъювантной терапии в комплексном лечении больных GIST? Вероятно, проводимые клинические исследования в скором будущем ответят на поставленные вопросы. Но уже сейчас можно с уверенностью сказать, что это один из первых позитивных примеров рационального использования в онкологии препарата с молекулярно направленным действием, который открыл дорогу интенсивному клиническому изучению ингибиторов внутриклеточной передачи сигнала при других злокачественных новообразованиях.

1. 1.Sakurai S, Fukasawa T, Chong J, et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors. Jpn J cancer Res, V 90: 1321-1328, 1999.

2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: R=re appraisal of histogenesis. Am J Surg pathol, V 7: 507-519, 1983.

3. Sarlomo-Rikala M., Kovatich AJ, Barusevicius A, et al: CD117: A sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathology 11: 728-734, 1998.

4. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al.: Gastrointestinal pacemaker cell tumor: Gasrtrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the intestinal cells of Cajal. Am J Pathology 152: 1259-1269, 1998.

5. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279:577-580, 1998.

6. Tsuura Y, Hiraki H, Watanabe K, et al. Preferential localization of c-kit product in tissue mast cells, basal cell of skins, epithelial cells of breast, small cell lung carcinoma, and seminoma/dysgerminoma in humans: immunohistochemical study of formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. Virchows Arch; 424: 135-141,1994.

7. Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Hum Pathology; 28: 498-504, 1998.

8. Singer S. Rubin B, Fletcher A, et al. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors. J of Clin Oncol, V 20, №18: 3898-3905, 2002.

9. Fletcher C, Berman J, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Human Pathology, V 33, №5: p.459-465, 2002.

10. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnoses. Virchows Arch, V 438:1-12, 2001.

11. Dougherty M, Compton C, Talbert M, et al. Sarcomas of the gastrointestinal tract. Separation into favorable and unfavorable prognostic groups by mitotic count. Annal Surg, V 214: 569-574, 1991.

12. De Matteo R, Lewis J, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surgery, V 231: 51-58, 2000.

13. Crossby J, Catton C, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from prospective database. Ann Surg Oncol, V 8: 50-59, 2001.

14. Plaat B, Hollema H, Molenaar W, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression a multidrug resistance proteins. J Clin Oncol, V 18: 3211-3220, 2000.

15. Mudan S, Conlon K, Woodruff J, et al. Salvage surgery in recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selection. Cancer, V 88: 66-74, 1999.

16. Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, et al. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus vs infusion in patients with soft tissue sarcomas. SWOG study. Jour Nath Cancer Inst, V 83: 926-932, 1991.

17. Edmonson J, Maarks R, Buckner J, et al. Contrast of response to D-MAP plus sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Proc Am Assoc Cancer Res, V 18: abst 541, 1999.

18. Antman K, Crowley J, Balcerzak S, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol, V 11: 1276-1285, 1993.

19. van Oosterom AT, Judson IR, Verweij J, et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer, V 38, Suppl 5: S83-87, 2002.

20. Van den Abbelle AD, for the GIST Collaborative PET Study group at OHSU; F18-FDG-PET provides early evidence of biological response to STI-571 in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol, 20: 362a, 2001.

21. Demetri G, von Mehren M, Blanke C, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, V 347: 472-480, 2002.

22. Verweij J, Casali P, Zalcberg J, Cesne A, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors: interim results of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3272a, 2003.

23. Benjamin R, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3271a, 2003.

24. Fletcher J, Corless C, Dimitrijevic S, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3275a, 2003.

25. Van Glabbeke M., Verweij J., Casali P, et al. Prognostic factors of toxicity and efficacy in patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib: a study of the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3286a, 2003.

Источник