Нолицин или левофлоксацин что лучше при пиелонефрите
Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.
Таблица 1. Спектр противомикробной активности левофлоксацина
Антибактериальная терапия пиелонефрита
Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №3 1999 И.Н. ЗАХАРОВА, ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ ПЕДИАТРИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУK
ПРОФЕССОР Н.А. КОРОВИНА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КАФЕДРОЙ ПЕДИАТРИИ РОССИЙСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ, ГЛАВНЫЙ ДЕТСКИЙ НЕФРОЛОГ МЗ РФ
И.Е. ДАНИЛОВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ ОТДЕЛЕНИЕМ ТУШИНСКОЙ ДЕТСКОЙ ГОРОДСКОЙ БОЛЬНИЦЫ
Э.Б. МУМЛАДЗЕ, ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ ПЕДИАТРИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
За последние пять лет частота заболеваний мочевой системы возросла почти в 2 раза [1]. Среди нефро- и уропатий основное место занимают микробно-воспалительные заболевания мочевой системы. В структуре почечной патологии за 1988-1997 годы, по нашим данным, микробно-воспалительные заболевания мочевой системы составляют 75,6%.
По материалам бактериологической лаборатории Тушинской детской больницы (зав. лабораторией М.В. Калинина) за 1995-1997 годы у больных с инфекцией мочевой системы в 88,4 % случаев высевалась грамотрицательная флора, и лишь в 11,4% случаев грамположительные бактерии. Наиболее часто встречалась кишечная палочка (39,3%). Высока частота выделения из мочи клебсиеллы (21,9%) и синегнойной палочки (10,3%) у «госпитальных» больных. Следует отметить, что нередко встречались микробные ассоциации (E.coli+Str.faecalis; E.coli+Staph.saprophyticus; Str.faecalis+Ent.cloacae; Str.faecalis+Staph.epidermitidis) и только в 40,8% случаев определялась монокультура. Положительные результаты бактериологического исследования мочи при пиелонефрите удается получить не всегда. В последние годы наметилась тенденция к снижению процента «высеваемости» микроорганизмов из мочи. Выявить «виновный» микроорганизм при посеве мочи удается у 42,0-75,7% больных пиелонефритом [5, 8, 11].
Быстрое развитие устойчивости микробной флоры к антибактериальным препаратам, изменение спектра микроорганизмов, вызывающих микробно-воспалительный процесс в мочевой системе, продукция многими из них бета-лактамаз, создают трудности при выборе антибактериального препарата и делают традиционную терапию неэффективной [14]. Это приводит к тому, что лечение инфекции мочевой системы становится более сложным и определяет необходимость создания все новых терапевтических средств и внедрения их в педиатрическую практику. Главным фактором, определяющим резистентность бактерий к антибиотикам, является продукция микроорганизмами бета-лактамаз, которые ингибируют активность антибиотиков.
При заболеваниях мочевой системы у детей вопрос о назначении антибиотика, его дозы определяется микрофлорой мочи, спектром действия антибиотика, чувствительностью к нему флоры, характером почечной патологии, функциональным состоянием почек. Известно, что многие антибактериальные препараты лучше действуют при определенных значениях рН мочи, что необходимо учитывать в процессе терапии.
В тяжелых случаях может применяться комбинированная антибактериальная терапия. При этом следует учитывать, что комбинировать необходимо антибактериальные препараты с синергическим действием.
Эффективность антибактериальной терапии зависит от:
Рост устойчивости микрофлоры может быть связан с:
Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия (в условиях стационара)
У большинства больных с острым течением пиелонефрита до выделения возбудителя «стартовая» антибактериальная терапия назначается эмпирически, то есть основывается на знаниях этиологической характеристики наиболее вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительности к данному препарату, поскольку посев мочи и определение чувствительности требуют времени, а начало терапии откладывать недопустимо (табл. 1). При отсутствии клинического и лабораторного (анализ мочи) эффекта через три дня эмпирической терапии проводится ее коррекция со сменой антибиотика.
Таблица 1. Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия при тяжелой форме
Возможна «ступенчатая терапия»
Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)
Цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим)
Аминогликозиды (гентамицин, нетромицин, амикацин др.)
Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)
Цефалоспорины 3 поколения (цефтибутен)
Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновой кислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)
«Ступенчатая терапия» предусматривает использование при максимальной активности воспалительного процесса в течение 3-5 дней парентерального введения препаратов одной группы (внутривенно или внутримышечно) с последующей заменой на пероральный путь. При этом возможно применение препаратов одной группы, например, зинацеф в/в или в/м на зиннат per os; аугментин в/в на аугментин per os. Ступенчатая терапия имеет значительные клинические и экономические преимущества. Подобный метод терапии благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии ребенка. Кроме того, значительно уменьшаются расходы материалов и нагрузка на медицинских работников. При переходе на пероральный прием препарата ребенок может быть выписан домой для амбулаторного долечивания.
При легком течении пиелонефрита может быть использован только пероральный путь введения антибиотика в виде специальных детских форм (сиропа, суспензии), которые отличаются хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, приятными вкусовыми качествами.
Широкий спектр действия, включая большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, позволяет рекомендовать «защищенные» пенициллины в качестве эмпирической терапии до получения результатов бактериологического исследования мочи.
Особенностью этих препаратов является и низкая токсичность. Возможны диспептические явления (рвота, диарея) при пероральном приеме препаратов этой группы за счет изменения кишечной микрофлоры и моторики желудочно-кишечного тракта. Этих симптомов можно избежать при приеме препаратов во время еды.
Таблица 2. Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия при средне-тяжелой форме